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Wolfgang Rottbauer entdeckt den Zebrafisch für die Kardiologie

Der Zebrafisch ist Forschers Liebling. Naturwissenschaftler wie Evolutionsbiologen, Neurobiologen oder Toxikologen nutzen das Wirbeltier häufig für ihre Studien. Wolfgang Rottbauer hat die Zebrabärblinge als Modell für kardiovaskuläre Erkrankungen entdeckt und etabliert. Dem Ulmer Kardiologen hat dies einigen Forscher-Lorbeer beschert. Am Anfang aber dominierten Skepsis und Unkenrufe aus der Mediziner-Zunft, erinnert sich der 44-Jährige.

Seiner Karriere hat der Wagemut nicht geschadet. Seit eineinhalb Jahren ist der gebürtige Bayer Ärztlicher Direktor der Ulmer Uniklinik für Innere Medizin II und hat sich mittlerweile eingerichtet. Jetzt hat er wieder mehr Zeit für seine Forschung, für sein Laborteam und seine 15.000 meist herzkranken Fische, die in rund 1.500 Aquarien auf dem Ulmer Oberen Eselsberg untergebracht und damit eine der größten Zebrafischanlagen Europas sind.

„Das ist wie ein Herz-Ultraschall“

Prof. Dr. Wolfgang Rottbauer © UK Ulm

 „Danio rerio" aus der Familie der Karpfenfische ist für Forscher so interessant, weil sich seine Embryonen rasant entwickeln und dabei transparent bleiben, so dass sich ihre gesamte Entwicklung unter dem Lichtmikroskop verfolgen lässt. Binnen 72 Stunden erreichen diese Fische das Entwicklungsstadium einer neugeborenen Maus oder eines neugeborenen Menschen. „Für das Herz ist das beeindruckend, man sieht direkt das Herz, das ist wie ein Herz-Ultraschall", sagt Rottbauer. „Nur wenige Sekunden in einem Screen sind nötig, um eine Erkrankung zu erkennen."

1998 beginnt Rottbauer als wissenschaftlicher Mitarbeiter in Mark Fishmans Labor in Boston und betritt Neuland. Fishman ist Medizin-Professor an der Harvard Medical School und Chef-Kardiologe am Massachusetts Gene ral Hospital. Seine auf Kardiologen-Kongressen mäßig besuchten Vorträge über die Forschung am Zebrafisch haben Wolfgang Rottbauer fasziniert, der seinem Chef Hugo Katus inzwischen an die Uniklinik Lübeck gefolgt ist. Dass sein bisheriger und künftiger Chef in Boston gemeinsam ihre Postdoc-Zeit verbrachten, beschleunigt die Sache, ein DFG-Stipendium tut sein Übriges.

Humangenetik stößt schnell an Grenzen

Zebrafische sind auch als Modellorganismus für kardiologische Forschung geeignet. © UK Ulm/Rottbauer

Rottbauer steigt in die Humangenetik ein, identifiziert Familien und betreut diese im klinischen Alltag. Aber die Gene, die er untersucht, sind nicht annotiert, niemandem bekannt. Nach zwei Jahren stößt Rottbauer (wie wahrscheinlich viele andere) an die Grenzen der Humangenetik; es fehlen Modelle, Familien liefern oft ungenaue Ergebnisse. Rottbauer beginnt sich für genetische Modellorganismen zu interessieren, um in der Forschung weiter zu kommen. Zu dieser Zeit gibt es Drosophila-Modelle, die Tübinger Entwicklungsbiologin Christiane Nüsslein-Volhard aber wendet sich gerade dem Zebrafisch zu, dem ersten Vertebraten-Modell, erinnert sich Rottbauer.

In Fishmans Labor ist er der einzige Mediziner unter Naturwissenschaftlern. Ihn treibt die Sorge um, ob er sich nicht zu weit in die Grundlagenforschung eingräbt und immer mehr von der klinischen Tätigkeit entfernt. Der deutsche Nachwuchsforscher bleibt vier Jahre in Boston, geplant waren zwei. Doch bei seiner Rückkehr nach Heidelberg weiß Rottbauer, dass er „das Modell-System beherrscht". Er hat Ergebnisse, die ihn bestärken, dass sich der Zebrafisch zur Erforschung genetischer Aspekte von kardiovaskulären Erkrankungen eignet. Die dahinter liegende Genetik hatte er in Boston komplett etabliert, das Zebrafisch-Genom war sequenziert; mit einem Mal waren alle Instrumente zur Hand um fortzuführen, was im Menschen nicht mehr möglich war: systematisch Gene zu identifizieren, die Phänotypen oder Erkrankungen im Herz-Kreislauf-System hervorrufen.

Neues Modellsystem im Bostoner Gepäck

Adulter, transgener Zebrafisch Tg(cmlc2:GFP). Nach entferntem Kiemendeckel sind beide Herzkammern des Fisches, die GFP unter der Kontrolle des kardialen Myosin-Leicht-Ketten 2 (cMLC2) Promotors exprimieren, gut zu erkennen. Diese transgene Zebrafischlinie ermöglicht eine detaillierte In-vivo- Evaluation der kardialen Entwicklung und Funktion. © UK Ulm/Rottbauer

Für Wolfgang Rottbauer erfüllte sich ein Traum, weil die Genetik des Zebrafisches komplett kontrollierbar wurde. „Wir können jedes Gen ‚treffen', wenn wir die Dosis des (chemischen) Mutagens entsprechend wählen. Damit, so Rottbauer, ist „jede Herzerkrankung, die genetisch erzeugbar ist, im Fisch erzeugbar". Der Ulmer Mediziner verfügt über mehrere Hundert dieser herzmuskelerkrankten Zebrafische; durch genetische Analysen weiß er, dass jede dieser Mutanten einzigartig ist. Es schwingt Genugtuung in seiner Stimme mit, wenn er sagt: „Heute wissen wir, dass die im Fisch identifizierten Genloci humane Krankheitsrelevanz haben. Das konnten wir vielfach zeigen und belegen."  

Natürlich hat das kardiologische Modell Zebrafisch seine Grenzen, eignet sich für Erkrankungen des Herzmuskels, für alle Formen von Herzrhythmusstörungen, aber nicht für Herzdurchblutung, bildet damit „einen Großteil der klinisch relevanten Erkrankungen ab".  Auf „sein" Modell kann und will sich Rottbauer nicht versteifen. „Wer intelligent forschen will, muss in größere Tiermodelle, von der Maus aufwärts, um die Pathophysiologie am Säuger zu untersuchen. Ich bin Arzt, das kann ich gar nicht leugnen. Diese Translation muss immer angestrebt werden", sagt der Kardiologe.

Ein funktioneller Phänotyp namens Liebeskummer

Rottbauer war einer der ersten Kardiologen, der sich mit funktionellen kardialen Phänotypen beschäftigte. Viele gibt es auf Welt immer noch nicht, er nennt Didier Stainier (San Francisco), der sich mit der Herzentwicklung beschäftigt. In Deutschland ist er der Einzige, der sich im Zebrafisch mit der Herzfunktion, nicht mit strukturellen, sondern funktionellen Phänotypen beschäftigt.
Es gelang ihm, die eine oder andere Erkrankung des Herzens genetisch aufzuschlüsseln. So beschäftigte sich Rottbauer mit einer Fischmutante namens „Liebeskummer“, weil diese im dramatischen Wortsinn ein gebrochenes Herz hatte. (Rottbauer W, Saurin AJ, Lickert H, Shen X, Burns CG, Wo ZG, Kemler R, Kingston R, Wu C, Fishman M.: Reptin and pontin antagonistically regulate heart growth in zebrafish embryos. Cell. 2002 Nov 27;111(5):661-72.) Dieses Liebeskummer-Gen reguliert, so seine Entdeckung, den kardialen Zellzyklus; gerät sie außer Kontrolle, lässt sie die Herzmuskulatur anschwellen, der Appetit schwindet, weil der Gendefekt Magen, Darm und Leber stark verkümmert hat und die Nahrungsaufnahme stark erschwert. Aus der Distanz nennt Rottbauer das heute ein „Spin-off-Ergebnis, hochinteressante Grundlagenforschung, ohne viel Krankheitsrelevanz".

Plötzlich kommt Physik ins Spiel

Mit momentan 15.000 Zebrafischen ist die Ulmer Aquarienanlage eine der größten in Europa. © UK Ulm/Rottbauer

Auch zwei Mutanten für das Long und Short QT-Syndrom entdeckte Rottbauer über seinen Modellorganismus. 2009 stießen Rottbauer und sein Team über die sogenannte Reverse-Genetics-Methode auf das bislang unbekannte Protein Nexilin. Es sitzt an zentraler Stelle in den Herzmuskelzellen und erzeugt dort mechanische Stabilität. „Das war völlig neu, über Mechanik hatte niemand nachgedacht", alle Überlegungen liefen auf molekularer Schiene, beschreibt Rottbauer den überraschenden Fund. Auch die Suche im Menschen war erfolgreich: Auch diese litten an Herzmuskelerkrankungen, auch diese zeigten denselben Phänotyp, völlig zerrissene Z-Scheiben. (Hassel D, Dahme T,et al: Nexilin mutations destabilize cardiac Z-disks and lead to dilated cardiomyopathy. Nature Medicine 2009, 15:1281-1288)

Nach 13-jähriger Beschäftigung mit dem Modell Zebrafisch richtet der Kardiologe inzwischen den Blick auf therapeutische Zielstrukturen, führt das, was als Grundlagenforschung begonnen hat, in medizinisch relevante Gefilde. „Wir betrachten heute nicht mehr einzelne Mutanten, sondern die Netzwerke der Mutanten. Wir kennen alle Signalwege der Mutanten, die wir isoliert haben, wir legen jetzt diese Signalwege übereinander, betreiben Bioinformatik, identifizieren dort die Knotenpunkte, wollen wissen, wo alles zusammenläuft." Mit dem Europäischen Zebrafischforschungszentrum in Karlsruhe entwickelt Rottbauers Team robotische Technologien, die diese Abertausenden von Mutanten in Mikrotiterplatten sortieren und mit ‚small compounds' inkubieren. „Mit heutigen Hochdurchsatzverfahren können wir es uns erlauben, eine Million Hypothesen zu formulieren. Das ist im Modellorganismus Maus unmöglich. Das lässt sich in Zellkultur und im Zebrafisch abbilden."

Vielleicht gelingt molekulare Therapie

Am Ende könnte eine molekulare Therapie für Herzerkrankungen stehen. Das wäre das Optimum. Aber der forschende Kardiologe weiß auch, dass schon viele Hoffnungen kurz vor dem Ziel scheiterten. „Der Weg ist das Ziel“, alles andere sei nicht vorhersehbar, lautet Rottbauers Devise, der sein Licht nicht unter den Scheffel stellt, aber als multiple Persönlichkeit (Arzt, Forscher, Lehrer, Chef) Augenmaß hält.

Am Patientenbett steht nicht nur der Arzt, sondern auch der Forscher und Lehrer („Ich will den Nachwuchs für die Herz-Kreislauf-Medizin begeistern“). Gut möglich also, dass der Zebrafisch als kardiologisches Modellsystem nicht nur naturwissenschaftliche, sondern auch den einen oder anderen medizinischen Forscher „infiziert“, so wie damals den Postdoc Wolfgang Rottbauer. Inzwischen muss man dafür nicht mehr an die Ostküste der USA.

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