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Zell- und Gentherapien: Aus der Forschung in die Klinik

Während die Zelltherapie bei manchen Blutkrebsarten inzwischen ein Standardverfahren geworden ist, befinden sich die meisten zelltherapeutischen und gentherapeutischen Ansätze zur Behandlung von Erb- und Stoffwechselkrankheiten, neurodegenerativen Erkrankungen oder Krebs noch in experimentellen Phasen oder frühen klinischen Studien. Erfolge in jüngster Zeit nähren aber die Hoffnung, dass Zell- und Gentherapien in Zukunft wichtige Beiträge zur Behandlung bisher unheilbarer Krankheiten leisten werden.

Zell- und Gentherapien sind Verfahren der regenerativen Medizin, bei denen intakte Zellen oder die genetische Information für lebenswichtige Stoffe transplantiert werden, um die funktionsgestörten oder defekten Zellen zu ersetzen bzw. im kranken Gewebe Prozesse zur Regeneration fehlender oder fehlgeleiteter Funktionen in Gang zu setzen. Viele Patienten, die an bisher unheilbaren Krankheiten leiden, darunter schweren Erb- und Stoffwechselkrankheiten, neurodegenerativen Erkrankungen oder Krebs, setzen in diese neuartigen Heilmethoden große Hoffnungen.

Autologe und allogene Blutstammzelltherapien

Der wissenschaftliche Durchbruch der Zelltherapie kam mit der erfolgreichen Transplantation von Blutstammzellen bei Blutkrebspatienten. Die adulten Blutstammzellen können aus Knochenmark oder Nabelschnurblut gewonnen werden. Seit Professor Anthony Ho am Heidelberger Universitätsklinikum 1985 einen an einem hochmalignen Burkitt-Lymphom erkrankten Patienten durch Transplantation von Blutstammzellen aus dem peripheren Blut geheilt hatte, ist diese Methodik zum Standardverfahren für die Behandlung von aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen, Morbus Hodgkin und Multiplem Myelom geworden. Die von Professor Ho geleitete Medizinische Klinik V der Universität Heidelberg gehört heute zu den größten Transplantationszentren für Stammzellen in Deutschland und zu den renommiertesten Forschungseinrichtungen für Zelltherapie weltweit.

Knochenmarksausstrich einer akuten myeloischen Leukämie. © Alwin Krämer/dkfz

Bei der autologen Stammzelltherapie, bei der Patient und Stammzellspender identisch sind, werden die Blutstammzellen des Patienten durch Gabe von Wachstumsfaktoren (heute verwendet man meist G-CSF, „granulocyte colony-stimulating factor“) angeregt, aus dem Knochenmark in die Blutzirkulation überzutreten, durch Apherese (eine Art Blutwäsche) gewonnen und in Flüssigstickstoff eingefroren. Anschließend erhält der Patient eine hochdosierte Chemotherapie; danach werden die eingefrorenen Stammzellen zurückgegeben und regenerieren die Blutbildung.

Inzwischen ist auch die allogene Stammzelltherapie mit Zellen verwandter oder fremder Spender etabliert. Im Idealfall nimmt man Zellen eines Spenders mit gleichem HLA-Typ, sodass es beim Empfänger zu keiner Unverträglichkeitsreaktion kommen kann. HLA („human leukocyte antigen“) sind auf den Zelloberflächen exprimierte Merkmale, an denen das Immunsystem gesunde von fremden Zellen unterscheiden kann. Da die Gewebemerkmale aber kaum je hundertprozentig übereinstimmen, können die vom fremden Spender übertragenen Zellen nicht nur das durch Chemotherapie oder Bestrahlung geschädigte maligne Knochenmark ersetzen, sondern auch direkt verbliebene Krebszellen aufspüren und abtöten.

Heute transplantiert man die Spenderzellen meist, ohne dass das erkrankte Immunsystem der Patienten vorher völlig ausgeschaltet worden war. Die allogene Stammzelltherapie, die bei vielen Indikationen eingesetzt werden kann, ist damit im Prinzip auch eine Immuntherapie.

Professor Michael Schmitt, der an der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg eine Stiftungsprofessur für Zelluläre Immuntherapie innehat, entwickelt diese immunologisch-zelltherapeutischen Ansätze weiter. Es geht dabei um verschiedene T-Zell-Subpopulationen, darunter Natürliche Killerzellen, mesenchymale Stromazellen und „myeloid derived suppressor cells“. Ein besonderer Schwerpunkt der Forschung liegt auf den dendritischen Zellen. Das sind Zellen, die Antigene von als fremd oder defekt erkannten Zellen (zum Beispiel Tumorzellen) aufnehmen und den T-Zellen des Immunsystems präsentieren, um so die Immunantwort im Körper in Gang zu setzen. Eine Impfung mit dendritischen Zellen wird gegenwärtig bei vielen Krebsarten in klinischen Studien untersucht, darunter beim Glioblastom, einem aggressiven Hirntumor.

Regeneration von Knorpel- und Leberzellen

Dendritische Zelle im direkten Kontakt mit zwei T-Lymphozyten. © dkfz

Zelltherapeutische Studien in vitro und in Tiermodellen haben nach den Worten von Professor Schmitt in den letzten Jahren hohe Erwartungen zur Behandlung hämatologischer und onkologischer Erkrankungen hervorgerufen. Im Rahmen der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie hat sich im Frühjahr 2014 ein Arbeitskreis Zelltherapie konstituiert, in dem führende deutsche Experten Richtlinien für die Umsetzung der präklinischen Forschungsergebnisse in klinische Studien und Kriterien für die Herstellung entsprechender Zellprodukte erarbeiten.

Mittlerweile erproben auch Pharma- und Biotech-Unternehmen in Kooperation mit Kliniken und Forschungseinrichtungen zelltherapeutische Ansätze nicht nur mit Blutstammzellen oder Zellen des Immunsystems. So arbeitet die Reutlinger TETEC AG mit dem NMI Naturwissenschaftlichen und Medizinischen Institut an der Universität Tübingen an Verfahren zur Regeneration von Bandscheiben mit körpereigenen Knorpelzellen (s. BIOPRO-Artikel vom 24.06.2013: "Mit Zellen und Biomaterialien gegen Bandscheibenschäden", Link rechts).

Die Cytonet GmbH & Co. KG in Weinheim hat in Zusammenarbeit mit der Universitätskinderklinik Heidelberg eine Leberzelltherapie zur Behandlung von Neugeborenen und Kleinkindern mit angeborenem Harnstoffzyklusdefekt entwickelt. In multizentrischen klinischen Studien sowohl in Europa als auch in Nordamerika hat Cytonet mit Erfolg humane Leberzellen eingesetzt, die aus nicht transplantierbaren Spenderlebern gewonnen worden waren. (s. BIOPRO-Artikel vom 20.10.2010: "Regenerative Therapie für Neugeborene mit lebensbedrohlichen Leberstoffwechselstörungen", Link rechts).

Infusion der Leberzellen über die Pfortader. © Cytonet GmbH & Co. KG

Seit Anfang 2014 läuft der Antrag auf Marktzulassung von Cytonets Leberzellpräparat zur Therapie dieser lebensbedrohenden Stoffwechselkrankheit; das Unternehmen wurde bereits zum vierten Mal als eines der hundert innovativsten mittelständischen Unternehmen Deutschlands ausgezeichnet.

Große Hoffnungen richten sich auf induzierte pluripotente Stammzellen, die sich aus Hautzellen beispielsweise zu Nerven- oder Herzmuskelzellen differenzieren können, mit denen dann Parkinson, Querschnittslähmung, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Herzinfarkt und andere Degenerationskrankheiten geheilt werden könnten. Die vielversprechenden Forschungsergebnisse sind bislang aber auf Tier- und Zellkulturversuche beschränkt; wann klinische Studien mit Patienten durchgeführt werden können, ist noch nicht absehbar.

Gentherapeutische Studien

Neben den Methoden der Zelltherapie werden für die Behandlung von Degenerationskrankheiten auch gentherapeutische Ansätze entwickelt: Bei ihnen werden mithilfe viraler Genfähren einzelne Gene als Therapeutika in das kranke Gewebe transferiert. Zur Zeit laufen sowohl bei Parkinson als auch bei der Alzheimer-Krankheit klinische Phase-I-Studien, in denen die Gene für Glutamatdecarboxylase bzw. für den Nervenwachstumsfaktor NGF mit adenoassoziierten viralen Vektoren transplantiert werden. In diesen Studien - wie auch im einzigen bisher in Europa zugelassenen gentherapeutischen Verfahren (bei Lipoprotein-Lipase-Defizienz) - werden die als Genfähren benutzten modifizierten Viren direkt in das Zielorgan der Patienten appliziert. In anderen Fällen wird Gentherapie mit Zelltherapie kombiniert, indem „ex vivo“ Zellen mit hohem Regenerationspotenzial (vorzugsweise Stammzellen) genetisch verändert und anschließend dem Patienten wieder transplantiert werden.

Bei einigen Krankheiten, die durch eine genbedingte zellschädigende Überproduktion eines Proteins verursacht werden, wird außerdem mit der Möglichkeit experimentiert, das mutierte Gen durch RNA-Interferenz stillzulegen. Im Mausmodell war man bei einer bestimmten Form von ALS mit einer Mutation im Superoxiddismutase-Gen1 (SOD1) mit diesem Ansatz erfolgreich. An einen Einsatz beim Menschen ist derzeit aber nicht zu denken, da allein über hundert verschiedene ALS-verursachende Mutationen im SOD1-Gen bekannt sind.

Die verschiedenen gentherapeutischen Konzepte richteten sich anfangs vor allem auf die Behandlung erblicher genetischer Krankheiten; inzwischen sind jedoch bei klinischen Gentherapiestudien Krebserkrankungen zum wichtigsten Indikationsgebiet geworden. Mehrere Artikel in diesem Dossier befassen sich mit diesen neuen Entwicklungen, ihren Erfolgen und Möglichkeiten und den damit verbundenen Risiken.

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Ein Expressionsvektor ist eine Genfähre, mit der man ein Gen für ein bestimmtes Protein in eine Wirtszelle (z.B. E. coli, Hefezellen) einschleusen kann. Außerdem ermöglicht der Expressionsvektor die Umsetzung des Gens in das Protein in der Wirtszelle, da er alle nötigen Regulationselemente hierfür enthält.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Die somatischen Gentherapie dient der Kompensation von Gendefekten. Dabei wird die korrekte Form des defekten Gen in Körperzellen eingeschleust.
  • Ein Vektor ist ein DNA-Vehikel, das sich in einer Zelle autonom replizieren (vervielfältigen) kann und mit dessen Hilfe Fremd-DNA in eine Zelle eingeschleust wird. Vektoren (Plasmid, Phage oder Virus) sind wichtige Werkzeuge der Gentechnik zum Klonieren rekombinanter DNA.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) erkranken die Vorderhornzellenn im Rückenmark. Nervenimpulse, die vom Gehirn ausgehen, können so nicht mehr zur Muskulatur weitergeleitet werden. Es kommt zur nicht aufzuhaltenden Muskellähmung am ganzen Körper, einschließlich der Atemmuskulatur.
  • Zellen, die fähig sind sich zu jedem anderen Zelltyp des Körpers zu differenzieren, werden als pluripotent bezeichnet. Anders als totipotente Zellen können sie aber keinen neuen Organismus bilden.
  • Stammzellen sind Zellen, die die Fähigkeit zur unbegrenzten Zellteilung besitzen und die sich zu verschiedenen Zelltypen ausdifferenzieren können. Stammzellen können aus Embryonen, fötalem Gewebe und aus dem Gewebe Erwachsener gewonnen werden. In Deutschland ist die Gewinnung embryonaler Stammzellen verboten.
  • Eine Zellkultur ist ein Pool von gleichartigen Zellen, die aus mehrzelligen Organismen isoliert wurden und in künstlichem Nährmedium für Forschungsexperimente im Labor (in vitro) gehalten werden.
  • Unter Zelltherapie versteht man die Behandlung von Patienten mit lebenden Zellen, um kranke Zellen zu ersetzen oder durch neue, voll funktionsfähige Zellen zu unterstützen.
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Eine Immuntherapie ist eine Behandlungsform von Krankheiten, bei der das Immunsystem einbezogen und ausgenutzt wird. Immuntherapeutische Verfahren werden unter anderem für die Behandlung von Allergien, Krebs, Infektions- und Autoimmunkrankheiten eingesetzt.
  • Ein Lymphom ist eine Gewebe-Neubildung in lymphatischen Geweben (Milz, Lymphknoten). Entzündliche, gutartige Vergrößerungen der Lymphknoten bei Infektionskrankheiten sind Ausdruck ihrer Abwehrtätigkeit. Maligne Lymphome sind bösartige Tumore des Lymphsystems und entstehen durch eine ungebremste monoklonale Vermehrung von Lymphozyten (weiße Blutkörperchen). Maligne Lymphome werden in Hodgkin-Lymphome und Non-Hodgkin-Lymphome unterteilt.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • T-Killerzellen werden auch zytotoxische T-Zellen genannt und sind spezialisierte Immunzellen (weiße Blutkörperchen). Sie zählen zu den T-Lymphozyten und sind damit ein wesentlicher Bestandteil des spezifischen Immunsystems. T-Killerzellen vermitteln die zelluläre Immunantwort, d.h. sie zerstören körperfremde Zellen bzw. von Krankheitserregern befallene körpereigne Zellen. Sie greifen auch körpereigene Zellen mit veränderter Oberflächenstruktur (z.B. Krebszellen) an.
  • Die Zelldifferenzierung bezeichnet die Spezialisierung von Zellen in Bezug auf ihre Funktion und ihre Struktur. So entstehen aus undifferenzierte Stammzellen verschiedene Zelltypen wie Herzmuskel-, Nerven- oder Leberzellen, die ganz unterschiedlich ausssehen und verschiedene Aufgaben erfüllen.
  • T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind wichtige Zellen der Immunabwehr (weiße Blutkörperchen), die Fremdstoffe (Antigene) erkennen, wenn sie an die Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. T-Lymphozyten sind zusammen mit B-Lymphozyten an der erworbenen (adaptiven) Immunantwort beteiligt, d.h. sie reagieren spezifisch auf einen Erreger.
  • Das Glioblastom oder auch Gliom ist eine sehr bösartige und schnell wachsende Krebserkrankung der Stützzellen (Gliazellen) des Gehirns. Damit ist diese Art von Hirntumor ein primärer (das heißt vom Hirngewebe selbst ausgehender) Tumor und keine metastatische Absiedlung.
  • Unter Degeneration verstehet man in einem medizinisch-biologischen Sinn die Rückbildung und den Verfall von Zellen, Geweben oder Organen.
  • Glutamat ist eine Aminosäure und damit Baustein von Eiweißen. Im zentralen Nervensystem ist Glutamat außerdem der wichtigste erregende Neurotransmitter (Botenstoff). Es wird dort in den Synapsen der Nervenzellen freigesetzt und bindet an spezifische Glutamat-Rezeptoren.
  • Die Alzheimer-Krankheit (auch Morbus Alzheimer genannt) ist eine langsam fortschreitende Demenz-Erkrankung, die sich in einer immer stärkeren Abnahme der Hirnfunktionen äußert. Sie tritt vor allem im Alter auf. Die Hauptursache von Alzheimer sind intrazelluläre Ablagerungen eines Fragments des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP), wodurch es zu einem zunehmenden Verlust von Nervenzellen und damit der Gehirnmasse kommt. Die Betroffenen zeigen anfangs nur eine geringfügigen Vergesslichkeit. In späteren Stadien sind vor allem die Sprache, das Denkvermögen und das Gedächtnis beeinträchtigt. Im Endstadium der Krankheit kommt es schließlich zu einem vollständigen Verlust des Verstandes sowie der Persönlichkeit der betroffenen Personen.
  • Die Parkinson-Krankheit (auch: Morbus Parkinson) ist eine langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des Gehirns. Ausgelöst wird sie durch das Absterben von Dopamin ausschüttenden Nervenzellen im Gehirn. Dadurch kommt es zu einem Mangel an Dopamin und zu einer verminderten Aktivität der sog. Basalganglien, die wichtig für die Kontrolle der Motorik sind. Die fortschreitende Störung der Motorik äußert sich in den typischen Parkinson-Symptomen Muskelstarre, Muskelzittern Bewegungsarmut, sowie Haltungsinstabilität.
  • CSF ist die Abkürzung für: colony-stimulating factors; die englische Bezeichung für Kolonie stimulierende Faktoren.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
  • Als Transplantation bezeichnet man die Verpflanzung eines Transplantates (Zellen, Gewebe Organe). Es gibt verschiedene Transplantationsarten, die sich nach Herkunft, Funktion und Ort einteilen lassen. So wird bei einer xenogenen Transplantation ein Organ einer anderen Art transplantiert, während dagegen bei einer allogenen der Spender von einer Art stammt. Daneben gibt es noch die autologe Transplantation, bei der Spender und Empfänger dasselbe Individuum sind. Ist der Spender der eineiige Zwilling so spricht man von einer syngenen Transplantation. Eine alloplastische Transplantation wird das Transplantieren von künstlichem Material genannt. Bei Transplantationen werden Immunsuppressiva verabreicht, um die natürliche Abwehrreaktion des Körpers gegenüber Fremdstoffen zu unterbinden und damit das Transplantat im Körper zu erhalten. Die Zulässigkeit der Organspenden wird durch das Transplantationsgesetz (TPG) seit 1997 in Deutschland geregelt. Tritt Hirntod ein, muss ein Familienangehöriger der Entnahme zustimmen oder ein entsprechender Organspendeausweis des Spenders vorliegen. Am Häufigsten werden heutzutage Niere, Augenhornhaut, Herz und Leber transplantiert.
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