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Autoimmunerkrankungen: Forscher bestimmen Kristallstruktur des Immunproteasom

Biologen der Universität Konstanz und des Biotechnologie Instituts Thurgau (BITg) erzielten einen weitreichenden Schritt in der Erforschung autoimmuner Erkrankungen: Den Forschungsgruppen um den Konstanzer Immunologen Prof. Dr. Marcus Groettrup und um den Chemiker Prof. Dr. Michael Groll von der Technischen Universität München (TUM) ist es gelungen das sogenannte Immunproteasom, das eine zentrale Rolle für die Entstehung autoimmuner Krankheiten spielt, erstmalig zu kristallisieren und seine Struktur zu bestimmen.

Kristallstruktur des Immunproteasoms der Maus © Universität Konstanz

Damit geben die Konstanzer Biologen grundlegende Anhaltspunkte für die Entwicklung von Wirkstoffen gegen Krankheiten wie Diabetes, rheumatoide Arthritis oder Multiple Sklerose. Die Forschungsergebnisse und die Struktur des Immunproteasoms wurden jüngst im renommierten Wissenschaftsjournal Cell veröffentlicht. Die Molekülstrukturen für diese Arbeit sind an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz (SLS) des Paul Scherrer Instituts mittels Synchrotronlichtbestrahlung – einem besonders intensiven Röntgenlicht – bestimmt worden.

Prof. Dr. Marcus Groettrup und seinem Mitarbeiter Dr. Michael Basler gelang es bereits in den vergangenen Jahren, das Immunproteasom als Regulator für jene spezifischen Botenstoffe auszumachen, die autoimmune Erkrankungen verursachen. Eine pharmazeutische Entwicklung von Hemmstoffen, die gezielt das Immunproteasom ausschalten, würde eine Bekämpfung von Autoimmunerkrankungen erlauben, ohne zugleich das gesamte Immunsystem des Körpers zu schwächen.

Bindung eines Hemmstoffs des Immunproteasoms in die Bindungstasche der Immunproteasom-Untereinheit LMP7 © Universität Konstanz

Bisherige Hemmstoffe konnten jedoch nur auf Basis von sogenannten Peptid-Mimetika erzeugt werden. „Der Nachteil dieser Stoffe ist, dass sie sehr schnell im Körper abgebaut werden und nicht in Tablettenform verabreicht werden können“, zeigt Marcus Groettrup das Manko der gegenwärtigen Wirkstoffe auf. „Für die Entwicklung von wirkungsvolleren Hemmstoffen, die nicht auf Peptidstrukturen basieren, ist die Kenntnis der Kristallstruktur des Immunproteasoms und insbesondere seiner Bindungstaschen wichtig. Auf diesem Wege können effektive Wirkstoffe kreiert werden, die passgenau an das Immunproteasom anbinden“, führt Groettrup weiter aus. Bislang scheiterten alle Versuche einer Kristallisierung des Immunproteasoms jedoch, da keine Präparate mit einem ausreichend hohen Reinheitsgrad gewonnen werden konnten.

Den Konstanzer Forschern gelang es nun, Präparate des Immunproteasoms mit einem Reinheitsgrad von weit über 90 Prozent anzufertigen. Diese Präparate konnten erfolgreich kristallisiert werden, um die Struktur des Immunproteasoms zu bestimmen. Für die Gewinnung der Präparate haben sich die Biologen eine Beobachtung zu Nutze gemacht: Das sogenannte „konstitutive Proteasom“ in der Leber von Mäusen, die mit dem lymphozytären Choriomeningitis-Virus infiziert sind, wandelt sich innerhalb von acht Tagen fast vollständig in das Immunproteasom um. Hieraus konnten die Forscher ein geeignetes Präparat für die Kristallisierung aufreinigen und erfolgreich die Kristallstruktur bestimmen. Unter Tieftemperatur fixierten die Forscher ferner den Moment des Anbindens der Hemmstoffe an das Immunproteasom und gewannen Aufschluss darüber, welche biochemischen Bestandteile des Hemmstoffs eine besondere Bedeutung für das Bindungsverhalten besitzen.

Im selben Zuge konnten die Forscher auch die Kristallstruktur des konstitutiven Proteasoms bestimmen. Die gewonnenen Strukturinformationen zum Immunproteasom könnten die Basis für eine pharmazeutische Entwicklung von präzisen Wirkstoffen gegen Autoimmunerkrankungen bilden.

Glossar

  • Biotechnologie ist die Lehre aller Verfahren, die lebende Zellen oder Enzyme zur Stoffumwandlung und Stoffproduktion nutzen.
  • Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) wird durch einen Mangel an Insulin hervorgerufen. Man unterscheidet zwei Typen. Bei Typ 1 (Jugenddiabetes) handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit, bei der körpereigene Immunzellen die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, zerstören. Typ 2 (Altersdiabetes) ist dagegen durch eine Insulinrestistenz (verminderte Insulinempfindlichkeit der Zielzellen) und eine verzögerte Insulinausschüttung gekennzeichnet.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Als Autoimmunerkrankungen werden Krankheiten bezeichnet, bei denen das eigene Immunsystem gegen körpereigenen Zellen vorgeht. Diese Erkrankungen beruhen auf einer gestörten Fremd- bzw. Selbst-Erkennung des Immunsystems.
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