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Gene anschalten auf Umwegen

Um stillgelegte Gene wieder anzuschalten, muss die Zelle bestimmte Abschalt-Marker, so genannte Methylgruppen von der DNA entfernen. Wissenschaftler um Frank Lyko und Achim Breiling vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg haben nachgewiesen, dass dies offenbar über einen Zwischenschritt und mit Hilfe eines Enzyms geschieht, das auch bei der Entstehung von Blutkrebs eine Rolle spielt. Ihre Ergebnisse haben die Forscher jetzt in "Nature Communications" veröffentlicht.

Entwickelt sich eine Stammzelle zu einem bestimmten Zelltyp, werden nach einer festgelegten Reihenfolge Gene an- und wieder abgeschaltet. Dies gelingt durch epigenetische Programmierungen. Als Programmiersprache verwendet die Zelle häufig chemische Markierungen, sogenannte Methylgruppen. An die DNA angeheftet legen sie die betreffenden Gene still. Um die stillgelegten Gene wieder anzuschalten, müssen die Methylgruppen entfernt werden.

"Im Labor können wir die Stammzellen mit Retinolsäure künstlich dazu bringen, sich zu differenzieren", erklärt Achim Breiling. "Uns hat interessiert, wie sich dabei die chemischen Marker verändern." Die Wissenschaftler untersuchten diese Vorgänge an einer ganz bestimmten Gruppe von Genen, dem Hoxa-Gencluster. In einer undifferenzierten Stammzelle ist die Gengruppe stummgeschaltet; beginnt die Zelle jedoch, sich in eine bestimmte Richtung zu entwickeln, etwa in eine Nerven- oder Blutzelle, werden die Gene häufig in der Reihenfolge aktiviert, in der sie im Erbgut der Zellen angeordnet sind: eines nach dem anderen, von vorne nach hinten.

Die Wissenschaftler stellten fest, dass die Retinolsäure wie erwartet die Hoxa-Gene ihrer Reihenfolge nach aktivierte. Gleichzeitig verschwanden die Methylgruppen auf der DNA und es fanden sich vermehrt Hydroxy-Methylgruppen. Im weiteren Verlauf wurden im aktiven Teil des Genclusters alle Methylgruppen durch Hydroxy-Methylgruppen ersetzt.

Tet-Enzym scheint Differenzierung von Stammzellen zu beeinflussen

"Wahrscheinlich wird die Methylgruppe nicht direkt entfernt, sondern zunächst in Hydroxymethyl umgewandelt, sozusagen als Zwischenschritt zu einem aktiven Gen", erklärt Frank Lyko. Verantwortlich für diesen Zwischenschritt sind die Tet-Enzyme. Sie übertragen die Hydroxyl-Gruppe. Besonders Tet2 scheint eine wichtige Rolle zu spielen: nach der Zugabe von Retinolsäure steigt die Menge an Tet2 signifikant an. Frank Lyko erklärt: "Damit hat sich uns die Frage gestellt, was passiert wenn Tet2 in den Zellen nicht mehr vorhanden ist: Beeinflusst das die Differenzierung?"

Und tatsächlich: Schalteten die Wissenschaftler das Enzym in den Stammzellen aus, war die Aktivierung der Hoxa-Gene durch Retinolsäure gestört. "Das Ausschalten von Tet2 scheint die Differenzierung der Stammzellen zu verzögern", erläutert Achim Breiling. 

Die Ergebnisse könnten auch für die Krebsforschung interessant sein: So weisen Patienten mit einer bestimmten Form von Blutkrebs, der Myeloiden Leukämie, häufig Mutationen im Tet2-Gen auf. Bei ihnen können sich die Blutstammzellen nicht zu weißen Blutkörperchen entwickeln, die Vorläuferzellen vermehren sich stark, Blutkrebs entsteht. "Unsere Ergebnisse können den Zusammenhang der Mutation im Tet2-Gen mit der Entstehung von Krebs erklären", so Frank Lyko. "Möglicherweise birgt dies auch neue Ideen für die Therapie."

Literatur:
Michael T. Bocker, Francesca Tuorto, Günter Raddatz, Tanja Musch, Feng-Chun Yang, Mingjiang Xu, Frank Lyko und Achim Breiling: Hydroxylation of 5-methylcytosine by TET2 maintains the active state of the mammalian HOXA cluster. Nature Communications 2012 DOI: 10.1038/ncomms1826

Glossar

  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Stammzellen sind Zellen, die die Fähigkeit zur unbegrenzten Zellteilung besitzen und die sich zu verschiedenen Zelltypen ausdifferenzieren können. Stammzellen können aus Embryonen, fötalem Gewebe und aus dem Gewebe Erwachsener gewonnen werden. In Deutschland ist die Gewinnung embryonaler Stammzellen verboten.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Die Zelldifferenzierung bezeichnet die Spezialisierung von Zellen in Bezug auf ihre Funktion und ihre Struktur. So entstehen aus undifferenzierte Stammzellen verschiedene Zelltypen wie Herzmuskel-, Nerven- oder Leberzellen, die ganz unterschiedlich ausssehen und verschiedene Aufgaben erfüllen.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.
  • Methylgruppen sind Atomgruppierungen mit der Zusammensetzung -CH3.
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