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Peptid blockiert Viren-Eintrittspforte und wichtigen Signalweg bei Krebs sowie Entzündungen

Der menschliche Körper ist eine Fundgrube für bisher unbekannte Wirk- und Hemmstoffe. Nun haben Wissenschaftler um die Ulmer AIDS-Forscher Professor Jan Münch und Dr. Onofrio Zirafi ein körpereigenes Peptid isoliert, das die Infektion mit HIV-1 blockiert, indem es an einen bestimmten Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet. Diese Erkenntnis könnte nicht nur die HIV-Therapie verbessern. Eine fehlerhafte Signalgebung über diesen Zellrezeptor ist auch mit Erkrankungen wie Krebs, chronischen Entzündungen oder Asthma assoziiert.

Das menschliche Peptidom besteht aus Millionen von Eiweißbausteinen („Peptiden"), von denen nur ein geringer Bruchteil bekannt ist. Um neue antivirale Peptide zu isolieren, durchsuchen Forscherinnen und Forscher des Ulmer Instituts für Molekulare Virologie sogenannte Peptidbanken. Diese werden von der Arbeitsgruppe um Professor Wolf-Georg Forssmann (Hannover) aus tausenden Litern Hämofiltrat, einem Abfallprodukt bei der Blutwäsche, hergestellt und enthalten alle Peptide, die im menschlichen Blut vorkommen.

Glossar

  • AIDS ist die Abkürzung für Aquired immune deficiency syndrome (erworbenes Immunschwächesyndrom). Es ist der Name für die Endphase einer Erkrankung des Immunsystems, die durch eine HIV-Infektion ausgelöst wird.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • HIV ist die Abkürzung für Humaner Immundefizienz Virus, dem Auslöser von AIDS. Dabei handelt es sich um einen Retrovirus, dessen genetisches Material aus RNA besteht.
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Stammzellen sind Zellen, die die Fähigkeit zur unbegrenzten Zellteilung besitzen und die sich zu verschiedenen Zelltypen ausdifferenzieren können. Stammzellen können aus Embryonen, fötalem Gewebe und aus dem Gewebe Erwachsener gewonnen werden. In Deutschland ist die Gewinnung embryonaler Stammzellen verboten.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Albumine sind wasserlösliche Eiweiße, die vor allem im Blutserum, in der Milch von Säugern, in Eiern und in Samen (z.B. Erbsen) vorkommen.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Polyethylen (Abkürzung: PE) ist das Polymer des Ethylens. Es gehört zu den thermoplastischen Kunststoffen.

Neuer Regulationsweg für Zellrezeptoren

Erneut haben Ulmer Forscher in der körpereigenen Peptidschatztruhe gestöbert und sind fündig geworden. Unser Bild zeigt von links Dr. Onofrio Zirafi, Prof. Jan Münch und Prof. Frank Kirchhoff. © Universität Ulm

Jetzt haben die Ulmer Virologen eine besonders spannende Entdeckung gemacht: Sie konnten ein Peptid isolieren, das an den Zellrezeptor CXCR4 bindet.

Dieser Rezeptor steuert wichtige Prozesse im menschlichen Körper wie die Organentwicklung, die Immunantwort oder die Zurückhaltung von blutbildenden Stammzellen im Knochenmark. Darüber hinaus ist CXCR4 eine Eintrittspforte des AIDS-Erregers in die Wirtszelle und somit ein interessanter Angriffspunkt für Wirkstoffe.

Bei der folgenden Analyse stellte sich das als EPI-X4 (Endogenous peptide inhibitor of CXCR4) bezeichnete Peptid als Abbauprodukt von Serum Albumin heraus, dem häufigsten Protein im menschlichen Körper. Die Forscher wiesen damit ein völlig neues Konzept der Regulation bei dieser Klasse von Zellrezeptoren nach: „Bisher ging man davon aus, dass Rezeptoren wie CXCR4 nur über spezifische Aktivatoren reguliert werden. Nun wissen wir, dass auch der Abbau eines Vorläuferproteins mit ganz anderen Funktionen zur Rezeptor-Hemmung führen kann", erläutert Professor Münch. Dieser Fund sei sehr wichtig, da fast die Hälfte aller Arzneimittel auf die Regulation solcher Zellrezeptoren ziele.

Ein Schlüssel zum Verständnis wichtiger Erkrankungen?

Und damit nicht genug: Die körpereigene Verbindung EPI-X4 könnte weit über die AIDS-Forschung hinaus bedeutsam sein. Eine gestörte Signalgebung am Zellrezeptor CXCR4 ist nämlich mit verschiedenen Krebsarten, chronischen Entzündungen, kardiovaskulären Erkrankungen und Immunschwäche assoziiert.

Dank EPI-X4 lässt sich dieser Rezeptor gezielt ausschalten, um etwa die Krankheitsentstehung nachzuvollziehen und neue Therapieansätze zu entwickeln. „Die Tatsache, dass das Peptid an CXCR4 bindet und den Rezeptor ausschaltet, ist noch viel spannender als die antivirale Wirkung", sagt Onofrio Zirafi, Erstautor der Publikation. Im Mausmodell haben die Forscherinnen und Forscher bereits gezeigt, dass EPI-X4 Asthma hemmen und Stammzellen mobilisieren kann.

Der Eiweißbaustein eignet sich womöglich auch als Biomarker: Eine andere Forschergruppe hatte das Peptid bereits bei Patienten mit entzündlichen Nierenerkrankungen nachgewiesen – nicht aber die biologische Funktion aufgedeckt. Anhand von Urinproben nierenkranker und gesunder Probanden konnten die Autoren nun das diagnostische Potential von EPI-X4 erhärten.

Ulmer AIDS-Forscher um Professor Frank Kirchhoff, Leiter des Instituts für Molekulare Virologie, haben bereits mehrere körpereigene HIV-Hemmstoffe, aber auch -Verstärker entdeckt. Seit 2013 forschen sie gemeinsam mit weiteren Physikern, Chemikern, Biologen und Medizinern am Ulmer Zentrum für Peptidpharmazeutika (UPEP) zu peptidbasierten Wirkstoffen – von der Isolation und Identifikation der Eiweißbausteine bis zur Synthese und Optimierung. 

Literatur:

Zirafi et al., Discovery and Characterization of an Endogenous CXCR4 Antagonist, Cell Reports (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.03.061

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/pm/peptid-blockiert-viren-eintrittspforte-und-wichtigen-signalweg-bei-krebs-sowie-entzuendungen/