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Arzneimittelsicherheit: Es fehlt an vielen Ecken und Enden

Alle wollen sichere Arzneimittel: Hersteller, Ärzte und Kranke. Doch viele Gefahren, vermeidbare wie unvermeidbare, machen den medikamentösen Eingriff zu einem Hochrisikoprozess, allen Anstrengungen und Beteuerungen zum Trotz. Zahlen zu arzneimittelbedingten Risiken sind höchst lückenhaft, die Dunkelziffer beträchtlich.

Nach Angaben der Europäischen Kommission sterben Jahr für Jahr 197.000 Menschen in der EU durch „unerwünschte Arzneimittelwirkungen“ (UAW) und rangieren in der Todesstatistik deutlich vor Verkehrsunfällen, Lungenentzündung oder chronischen Krankheiten. In Deutschland sterben jedes Jahr rund 25.000 Menschen an Wechselwirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten oder weil Präparate falsch eingenommen wurden (Pharmazeut. Zeitung, 8.2.2010). Fünf bis zehn Prozent aller Patienten (850.000 bis 1,7 Mio.) erleiden im Krankenhaus ein unerwünschtes Ereignis nach Schätzungen von Matthias Schrappe vom Aktionsbündnis Patientensicherheit.

Beim BfArM wurden über die letzten Jahre immer mehr Unerwünschte Arzneimittelwirkungen gemeldet. © BfArM

Mehr denn je Risiken gemeldet

Die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK, 1.2.2010) hat im vergangenen Jahr 7.400 Meldungen zu Arzneimittelrisiken aus den Apotheken erhalten und bearbeitet - ein neuer Höchststand seit dem Jahr 1994. Mit 30,1 Prozent machten „Verpackungsfehler" den größten Teil der Beanstandungen aus, dicht dahinter UAW, Missbrauchsmeldungen sowie galenische Mängel.

Unter „Arzneimittelrisiken" fällt alles, was die Arzneimittelsicherheit und -unbedenklichkeit beeinträchtigen kann. Nach dem Stufenplan (eine Verwaltungsvorschrift zur Zusammenarbeit der Behörden mit Herstellern, Ärzte- und Apothekerkammern beispielsweise) versteht man darunter vor allem: Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, Resistenzbildung, Missbrauch/Fehlgebrauch, Gewöhnung/Abhängigkeit, Mängel der Qualität (auch technischer Art), Mängel der Behältnisse und äußeren Umhüllungen, Mängel der Kennzeichnung oder der Fach- und Gebrauchsinformationen sowie Arzneimittelfälschungen.

Katastrophe wird zur Geburtsstunde der Pharmakovigilanz

Die Thalidomid (Contergan)-Katastrophe in den 1960er Jahren markiert den Beginn der Pharmakovigilanz in den entwickelten Ländern. UAW wurden in Deutschland allerdings erst 1978 meldepflichtig. Das Arzneimittelgesetz (AMG) verpflichtet die deutschen Zulassungsbehörden, Arzneimittelrisiken zentral zu erfassen und bei Bedarf entsprechende Abwehrmaßnahmen über einen Stufenplan einzuleiten. In Deutschland sind dies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und das Paul-Ehrlich-Institut (zuständig für Sera, Impfstoffe, Testallergene, Testsera und Testantigene sowie für Blutzubereitungen).

Die von Herstellern, Ärzten oder Apothekern gemeldeten UAW werden dort untersucht, bewertet und in eine gemeinsame Datenbank (BfArM und AkdÄ = Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft) aufgenommen. Erhärtet sich der Verdacht auf Arzneimittelrisiken, wird das Präparat verschärft beobachtet. Das kann dazu führen, dass die Produktinformation mit Warnhinweisen ergänzt oder die Zulassung eingeschränkt wird. In letzter Konsequenz wird das Mittel vom Markt genommen, wenn die Behörden die Zulassung (die alle fünf Jahre erneuert werden muss) widerrufen.

Es sind vor allem die Hersteller, die Verdachtsfälle melden (müssen), wie die Auswertung des BfArM für 2009 zeigt. © BfArM

Seit 1986 muss laut AMG ein pharmazeutischer Unternehmer einen Stufenplanbeauftragten bestellen, der das Beobachten, Sammeln und Auswerten von Arzneimittelrisiken koordiniert und mit den Behörden zusammenarbeitet. 2004 wurden die Vorschriften zur Pharmakovigilanz an europäisches Recht angepasst und erweitert: Der pharmazeutische Unternehmer wird zur umfassenden Dokumentation und Meldung von Verdachtsfällen über Nebenwirkungen verpflichtet. Verdachtsfälle schwerwiegender Nebenwirkungen von Arzneimitteln müssen innerhalb bestimmter Fristen an die Behörde übermittelt werden, wo die Daten in die zentrale Datenbank bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eingespeist werden. Auch muss der Hersteller der zuständigen Behörde in festgelegten Zeitabständen regelmäßig aktualisierte Berichte über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels vorlegen.

Verdachtsfälle werden deutlich mehr gemeldet durch intensives Monitoring, von Angehörigen der Heilberufe als von den jeweiligen Kommissionen der Ärzte, Zahnärzte und Apotheker. © BfArM

Zulassung ist immer ein Kompromiss

Dass bei einem von fünf Arzneimitteln nach Angaben des IQWIG (17.12.2009) „wichtige Sicherheitsprobleme vor der Zulassung nicht entdeckt“ werden, verwundert nicht. Kommt ein neues Arzneimittel auf den Markt, erfüllt es Mindeststandards zu Sicherheit und Wirksamkeit. Denn die Zulassung neuer Medikamente ist ein Kompromiss: Auf der einen Seite sollen Patienten möglichst sichere und wirksame Arzneimittel erhalten. Auf der anderen Seite soll das Verfahren aber nicht zu lange dauern, damit wichtige neue Medikamente schnell zur Verfügung stehen. Zulassungsbehörden konzentrieren sich deshalb häufig auf medizinisch-pharmakologische Fragestellungen.

In Europa können Arzneimittel auf zwei Wegen zugelassen werden: durch ein zentralisiertes Verfahren, bei dem ein Pharmaunternehmen einen Antrag bei der EMA stellt oder durch ein Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, bei dem ein Land als verfahrensführendes Land das neue Arzneimittel beurteilt und die anderen beteiligten Mitgliedstaaten der Zulassung im Wege der gegenseitigen Anerkennung zustimmen. Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel, Krebs- und Aids-Medikamente sowie Medikamente zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen müssen das zentralisierte Verfahren durchlaufen.

Die Kenntnisse über die Sicherheit von Arzneimitteln sind zum Zeitpunkt ihrer Zulassung nicht vollständig. Das liegt vor allem daran, dass die klinische Erprobung eines Arzneimittels unter künstlichen Bedingungen erfolgt und an einer relativ geringen Zahl von Patienten durchgeführt wird. Diese Patienten sind zudem unter verschiedenen Aspekten für die klinische Prüfung besonders ausgewählt worden und entsprechen in der Regel nicht den Durchschnittspatienten in Arztpraxen.

Von den 2009 gemeldeten 27.716 UAW waren nach Angaben des Paul-Ehrlich-Instituts rund drei Viertel schwere UAW. © PEI

Studien können seltene UAW nicht erkennen

Seltene oder sehr seltene unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen oder andere Gefahren im Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung können daher in klinischen Studien nicht erkannt werden. Insbesondere schwerwiegende seltene unerwünschte Wirkungen sind für die Gesamtbewertung eines neuen Arzneimittels von großer Bedeutung. Neue Erkenntnisse über die Sicherheit von Arzneimitteln können sich noch lange nach ihrer Zulassung ergeben und hängen von neuen Entwicklungen in der medizinischen Wissenschaft ab.

2003 attestierten mehrere Dutzend unabhängige Arzneimittelzeitschriften (International Society of Drug Bulletins, ISDB) in der Berliner Deklaration zur Pharmakovigilanz der Arzneimittelsicherheit erhebliche Schwächen. Seither hat sich „substanziell wenig geändert“, sagt Wolfgang Becker-Brüser vom Berliner „arznei-telegramm“, das mit drei anderen deutschen Fachzeitschriften die Deklaration maßgeblich vorangetrieben hatte.

Mängel in Pharmakovigilanz bestehen fort

Damals hießen die vom Markt zurückgenommenen Medikamente Lipobay oder Vioxx, heute denkt der Verbraucher an das Diabetes-Mittel Avandia, das wegen seiner erhöhten Herzrisiken erst im September 2010 vom europäischen und amerikanischen Markt (teilweise) zurückgenommen wurde, nachdem das Mittel bei unabhängigen Forschern schon lange im Verdacht gestanden hatte.

Ein offenkundiges Problem, das in der wissenschaftlichen Literatur vielfach angesprochen wird, ist weiterhin ungelöst: Hierzulande wie auch international sind die Zulassungsbehörden identisch mit den Überwachungsbehörden. Zwar ist nach Becker-Brüsers Aussagen die Europäische Arzneimittelbehörde EMA mittlerweile der Generaldirektion Gesundheit/Verbraucherschutz und nicht länger der Generaldirektion Wirtschaft zugeordnet. Doch Becker-Brüser hält dies nur für eine kosmetische Korrektur, „denn die Menschen sind die gleichen geblieben“. Hinzu kommt, dass EMA und nationale Arzneimittelbehörden sich großenteils über Gebühren finanzieren, die sie von pharmazeutischen Unternehmen erheben. Bislang legt kein Gesetz fest, dass das Budget von Arzneimittelbehörden durch öffentliche Gelder gewährleistet sein soll.

In Deutschland, kritisiert Becker-Brüser, gibt es beträchtliche Probleme mit der Transparenz – für Fachleute die entscheidende Voraussetzung für Arzneimittelsicherheit. Der Zugang zu Herstellerdaten werde von den Behörden mit Verweis auf das „ziemlich eng ausgelegte“ Betriebsgeheimnis verwehrt. Öffentlich zugänglich sei lediglich ein Europäischer Beurteilungsbericht, der aber keine Quellen angibt. Ansonsten tappe man „relativ im Dunkeln“. Ein wenig transparenter als in Deutschland und der EU ist die Situation bei der FDA in den USA, wo der Informationssuchende unter Berufung auf den „freedom of information act“ an relevante Informationen wie beispielsweise Minderheitenvoten gelangt; allerdings sei die Suche zeitaufwändig.

Wenig Forschung, wenig Information

Über UAW, so die Kritik des ISDB, wird oft unzulänglich informiert. Auch die Forschung zu Fragen der Arzneimittelsicherheit lasse zu wünschen übrig, sodass die Häufigkeit spezifischer UAW (sowohl bezogen auf Patienten- als auch auf Verordnungsdaten) meist unbekannt ist. Lediglich beim Paul-Ehrlich-Institut gibt es nach Auskunft von Becker-Brüser eine Datenbank zu Impfstoffen, die allerdings sehr benutzerunfreundlich sei und eher abschrecke.

Auch Ärzte und Apotheker würden nicht genügend motiviert zur Verbesserung der Pharmakovigilanz beizutragen. Die Fachkreise berichten daher viel zu selten über beobachtete UAW. Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft hat inzwischen sogenannte „Drug Safety Mails“ (https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/UAW-Meldung/index.html) eingeführt, mit denen Mediziner über aktuelle Risiken informiert werden. Auch die Apotheker haben mittlerweile (warum erst jetzt, fragt sich der Außenstehende) einen standardisierten „Bericht über unerwünschte Arzneimittelwirkungen“ entwickelt (Pharmazeutische Zeitung, 10/2010: Unerwünschte Wirkungen an die AMK melden).

Das Berliner Gesundheitsministerium will mit einem Aktionsplan 2010-2012 die Arzneimitteltherapiesicherheit befördern und beruft sich auf eine Studie der Weltgesundheitsorganisation über Forschung zur Patientensicherheit aus dem Jahr 2008. Offensichtlich gibt es reichlich Handlungsbedarf. Viele der dort aufgeführten Maßnahmen stehen unter einem Finanzierungsvorbehalt.

Kein Meldesystem für Patienten

Immer noch erhalten Patienten oft unzureichende und schlecht verständliche Informationen über UAW. Obwohl gerade Patienten UAW am eigenen Leibe erfahren, nehmen etablierte Pharmakovigilanz-Einrichtungen und Arzneimittelbehörden oft keine Meldungen direkt von Patienten entgegen. Immer noch fehlt ein Erfassungssystem, das UAW von Patienten aufnimmt.

Der pharmakoepidemiologischen Forschung – sozusagen die Grundlagenwissenschaft der Arzneimittelsicherheit – fehlen in Deutschland verlässliche Daten. Zwar gibt es (seit 1985) den Arzneiverordnungsreport, der von den gesetzlichen Krankenkassen (GVK) herausgegeben wird. Doch die zugrundeliegende Datenbank enthält laut Robert-Koch-Institut nur Daten aus repräsentativen Querschnittserhebungen der Verschreibungen ausgewählter Ärzte und kann nur eine grobe Einschätzung dessen sein, was tatsächlich eingenommen wird. Über das Ausmaß der „Non-Compliance“, der Differenz zwischen dem verordneten und tatsächlich angewendeten Arzneimittel, fehlen verlässliche Zahlen, desgleichen aus verständlichen Gründen solche über Fehlmedikationen (falsche Dosierungen, die Alter oder Gewicht des Patienten z. B. vernachlässigen).

Der Patient muss stärker eingebunden werden

Solange die Eigenverantwortlichkeit des Patienten nicht deutlich gestärkt wird, so der Tenor vieler Fachleute, fehlt eine Voraussetzung zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit.
Zwar gibt es einige wenige Untersuchungen zur sogenannten Multimedikation. Wie virulent das Problem der Multimedikation ist, mit der das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen zunimmt, zeigen Zahlen des Deutschen Arzneiprüfungsinstituts, die im Auftrag der Bundesapothekerkammer ermittelt wurden. Danach waren für jeden vierten Versicherten einer gesetzlichen Krankenkasse in Baden-Württemberg – das sind etwa 2,3 Mio. Bürger – 2009 fünf oder mehr unterschiedliche Wirkstoffe zur Behandlung notwendig. Elf Prozent der Versicherten (940.000 Patienten) verordneten die Ärzte sogar elf oder mehr verschiedene Wirkstoffe (Landesapothekerkammer Baden-Württemberg, 30.06.2010).

Pharmakoepidemiologische Studien mit GKV-Daten in Deutschland beschränken sich meist auf Arzneimittelversorgung und -qualität. Zur Untersuchung seltener Arzneimittelrisiken, aber auch von Arzneimittelwechselwirkungen, sind große Gesundheitsdatenbanken erforderlich, die Informationen über eine ausreichende Zahl exponierter Patienten enthalten. Eine solche Datenbank zum Risikomonitoring neu zugelassener Arzneimittel oder zur Untersuchung von Signalen für Arzneimittelrisiken im Rahmen des Spontanmeldesystems fehlt.


Literaturangaben:

EU will Patienteninformation stärken: (https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.europarl.europa.eu/de/pressroom/content/20100921IPR83194/).

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Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/dossier/arzneimittelsicherheit-es-fehlt-an-vielen-ecken-und-enden