Unter Marktbeobachtern gilt als sicher, dass mehr Herstellungskapazität nachgefragt wird. Vom Wachstum profitieren auch biopharmazeutische Auftragshersteller (CMO, Contract Manufacturing Organisation). Betrug deren Marktvolumen 2005 noch rund 1,5 Mrd. US-Dollar (Ransohoff, 166), so schätzen es Frost & Sullivan für 2010 bereits auf 9,2 Mrd. (Karmack, 505).

Der für’s biopharmazeutische Auftragsgeschäft bei Boehringer Ingelheim zuständige Rolf Werner zitierte Zahlen produktentwickelnder Unternehmen, die einen steigenden Auslagerungstrend bis 2011 zeigen. Bei Säugerzell-Kulturen steigt danach der Anteil der Auslagerung von 45 auf 60 Prozent, bei mikrobieller Fermentation von 38 auf 60 Prozent. Bei Hefe und Pflanzen-Zellen werde noch mehr ausgelagert, von je 15 auf 40 bzw. 35 Prozent.

Die Biotech-Industrie hat mittlerweile einen Reifegrad erreicht, der die Kostensenkung dringlich macht. Die Auslagerung verschiedener Bereiche kann nach Expertenmeinung die Herstellungskosten senken. Angesichts des hohen Kostendrucks gibt es bereits Überlegungen, dass sich Produkt-Unternehmen nach dem Vorbild etablierter Industrien Fabriken teilen. Die Fachwelt diskutiert auch, inwieweit Indien, China oder Südkorea als Produktionsländer in Frage kommen (siehe Finnegan/Pinto).

Wer das biopharmazeutische Auftragsgeschäft besser verstehen will, kommt um einen Rückblick in die kurze, aber bewegte Geschichte nicht umhin. Die erste Phase datiert vom Beginn der 80er bis Mitte der 90er Jahre. Mitte der 70er Jahre beginnt die Kommerzialisierung moderner Biopharmazeutika mit der Entwicklung von rekombinantem Insulin - zwei Produkte wurden 1982 zugelassen. Ein komplexer Herstellungsprozess und hohe Zulassungsanforderungen trieben die Baukosten für eine Produktionsstätte auf rund 4.000 US-Dollar pro Liter installierte Bioreaktor-Kapazität. Anfangs wurden die Biopharmazeutika auch von den Entwicklern hergestellt, so dass heute noch gültige (geschützte) Fertigungsstandards von den Pionieren Genentech, Eli Lilly und Amgen stammen.

Logischerweise gibt es in den Anfangsjahren nur sehr wenige CMOs. Das lag auch an den vorsichtigen Behörden, die biopharmazeutische Produkte zusätzlich durch ihren Herstellungsprozess und durch die herstellenden Fabriken definieren. Das führte dazu, dass Unternehmen zuerst in eine industrielle Fertigungsstätte investierten, bevor sie ihr Produkt in die klinische Prüfung schickten. Das Regelwerk der US-Behörde schloss praktisch eine ausgelagerte Herstellung aus.

Diese Praxis war für Unternehmen lebensgefährlich. 30 bis 48 Monate vergehen im Durchschnitt von der Entscheidung zum Bau einer Produktionsstätte bis zur Produktion. Es fließt also viel Geld in eine Fertigungsstätte für ein Produkt, das sich noch in Phase II der klinischen Entwicklung befindet. Scheitert ein Produkt in der späten klinischen Phase, kann das für die Firma das Aus bedeuten wie im Fall von Synergens Sepsis-Präparat Antril mit der Folge, dass Amgen die Firma übernahm.

Obwohl vollintegrierte Biotech-Firmen wie Amgen oder Genentech viel Geld und Wissen in Herstellung, Prozess- und Analytik-Entwicklung steckten und es keinen großen Bedarf an CMO gab, trieben trotzdem einige Unternehmen Ende der 80er, Anfang der 90er Jahre den Ausbau von CMO-Kapazitäten voran, darunter Boehringer Ingelheim, Celltech Biologics oder Bio-Intermediair. Diese CMO-Pioniere wurden alle von anderen Unternehmen „geschluckt“ oder schieden aus dem Markt aus. Einzige Ausnahme: das bis heute familiengeführte Unternehmen Boehringer Ingelheim.

Ende der 90er Jahre griffen immer häufiger biopharmazeutische Unternehmen auf CMOs zurück. Das betraf vor allem Unternehmen mit Produkten in frühem Entwicklungsstadium mit hohen Kapitalkosten. Diese wachsende Verfügbarkeit machte die Auslagerung zu einer praktikablen Option, sogar für Unternehmen, die leichteren Zugang zu großem Kapital hatten. Das lag auch an geänderten Regularien. Mit dem Modernization Act der US-Zulassungsbehörde behielten die Produktentwickler die Kontrolle über ihr Produkt, auch wenn es außer Haus hergestellt wurde. Dieser Schwenk in der Zulassungspraxis ermöglichte Firmen mit wohl definierten Produkten den Prozess zu verbessern, den Maßstab zu vergrößern und sogar die Fabriken zu wechseln, ohne dass zusätzliche klinische Tests erforderlich gewesen wären.

Ende der 90er Jahre wurden monoklonale Antikörper und Fc-Fusions-Proteine zugelassen, die in hohen Dosen verabreicht werden müssen. Plötzlich ging die Angst um, dass die Herstellungskapazität für die zahlreichen in der Pipeline befindlichen monoklonalen Antikörper nicht ausreichen könnte. 2000 und 2001 erreichten viele Produkte die klinische Phase, aber es fehlte an Herstellungskapazität für klinisches Material. Panik schürte zudem der JPMorgan-Report, der eine Vervierfachung des Produktionsbedarfs für Säugerzell-Technologie bis 2005 voraussagte.

Unternehmen investierten wieder verstärkt in eigene Kapazitäten, um sich das Los von Immunex zu ersparen, das nicht genug Enbrel - eines der kommerziell erfolgreichsten Biotech-Medikamente - herstellen konnte und von Amgen „geschluckt“ wurde. Der Auslagerungstrend verlangsamte sich, kehrte sich zeitweilig um. Der für 2000 bis 2005 vorhergesagte Versorgungsengpass trat indessen nicht ein. Die Folge: Immer mehr „Produkt“-Unternehmen stiegen in das CMO-Geschäft, um aus überschüssigen Fertigungs-Kapazitäten noch einen Vorteil zu ziehen.

Ein Blick in die Pipeline der biopharmazeutischen Industrie zeigt die Dominanz der monoklonalen Antikörper oder Fc-Fusions-Proteine. Beide Gruppen rangieren ausnahmslos vorne in der Rangliste des Produktionsvolumens von säugerzellbasierten Biopharmazeutika (Rituxan, Enbrel, Remicade und Herceptin). Deren Jahresbedarf erreicht beinahe schon den Tonnen-Bereich.

Der Erfolg der antikörperbasierten Biotherapeutika hat das Wachstum der ganzen biopharmazeutischen Industrie befeuert. So kletterten die Einnahmen von rund 20 Mrd. US-Dollar im Jahr 2000 auf annähernd 55 Mrd. fünf Jahre später. Auch das Auftragsherstellungsgeschäft war Nutznießer dieses Wachstums. Ein Blick in die Fachzeitschriften lehrt: CMOs haben sich mittlerweile zu einem festen und profitablen Bestandteil der biopharmazeutischen Industrie etabliert. Nahezu jeder Schritt im Entwicklungs- und Herstellungsprozess kann ausgelagert werden. Ein weiteres Wachstum der CMOs gilt als gewiss.

Zum jetzigen Zeitpunkt halten Auftragsfertiger 15 bis 20 Prozent der industrieweiten mikrobiellen wie säugerzellbasierten Produktionskapazität. Wegen des starken Wachstums monoklonaler Antikörper-Produkte ist die Nachfrage nach Säugerzell-Kultur-Fertigungs-Technologie dramatisch angestiegen im vergangenen Jahrzehnt: von rund 0,8 Mio. Liter Fermenterkapazität (2003) auf knapp 2,4 Mio. Liter, bis 2010 sollen das Volumen auf über 3 Mio. Liter steigen. Das CMO-Produktionsvolumen wuchs entsprechend von rund 100.000 über 400.000 Liter und soll die Halbmillionen-Marke 2010 überschritten haben.

Biotech-Wirkstoffe, wenn sie mit Hilfe von Säugerzellen produziert werden, werden mehrheitlich von den Produktunternehmen hergestellt. Große multinationale Firmen stellten strategisch wichtige Produkte möglichst im eigenen Haus her. Bei kleinen und mittleren Firmen lohnt sich eine eigene Produktion oft nicht, weil Fertigungsstätten erst dann wirtschaftlich betrieben werden können, wenn mehrere Produkte gleichzeitig hergestellt und die Fixkosten auf mehrere Produkte umgelegt werden können. Kleinere Biotechs benötigen im Regelfall Auftragsentwickler und –hersteller nur phasenweise, weil die Pipeline eigentlich nie so gefüllt ist. Gerade kleine Biotechs nehmen nach den Worten von Wieland Wolf von Rentschler Biotechnologie gerne die Dienste von CMOs in Anspruch, wo sie Anlagen stundenweise oder tageweise buchen können.

Der Großteil der industriellen Fertigungskapazität bei Säugerzellen liegt in den Händen weniger Unternehmen: Amgen, Genentech und Wyeth Biopharma decken danach bei den Produkt-Unternehmen beinahe 60 Prozent ab. Für 2010 sehen Experten eine Verschiebung zugunsten von Genentech, eine deutliche Abnahme bei Amgen und Wyeth. Bei den Auftragsfertigern ist das Bild ähnlich: Einige wenige dominieren: Boehringer Ingelheim, Lonza Biologics, es folgen mit Abstand Celltrion und Baxter. Für 2010 verkehrt sich der Vorschau zufolge die Reihenfolge: Lonza Biologics, Boehringer Ingelheim und Celltrion. Lonza, Boehringer Ingelheim und Celltrion halten den Zahlen zufolge mehr als 75 Prozent der Marktanteile in diesem CMO-Teilbereich.

Das Produktionsvolumen der mikrobiellen Fermentation liegt deutlich unter dem von Säugerzellen. 2003 betrug es knapp 0,6 Mio. Liter (CMO-Anteil: rund 0,05 Mio. Ltr.), für 2008 werden rund eine Mio. Liter (CMO-Anteil: rund 0,15 Mio. Ltr.) genannt. Auch hier gibt es einige wenige marktbeherrschende Produkt-Unternehmen wie Sandoz, Akzo und Avecia, die rund 40 Prozent des Marktes abdecken, den großen Rest teilen sich - anders als bei der Säugerzell-Produktionstechnologie - CMOs.

Deutschland nimmt als biopharmazeutischer Produktionsstandort nach den USA den zweiten Rang ein (laut VfA-Studie 2007), was vor allem den Großen Sanofi Aventis, Pfizer, Roche und Boehringer Ingelheim geschuldet ist. Auf rund drei Dutzend biopharmazeutische Lohnhersteller in Deutschland kommt man, wenn man die Marktübersicht des Magazins transkript (3/2008) und die Datenbank von biotechnologie.de zu Rate zieht. Die meisten Unternehmen bieten klinisches Material an, wenige wie Wacker Biotech, E-nema, Girindus, Haupt-Pharma (fill an finish), Miltenyi Biotec oder Phyton Biotech produzieren für den Markt.

Quellen:
Michael E Kamarck, Building biomanufacturing capacity – the chapter and verse, in: Nature Biotechnology, 25/5, May 2006, S. 503-505
Thomas C. Ransohoff, The Rise of Biopharmaceutical Contract Manufacturing, in: BioPharm International 10/2007, S. 165174
Jaynant Lakshmikanthan, Outsourcing: Biologics Manufacturing: The CMO Advantage, in: BioPharm International, 1.2.2007
Wieland Wolf, Rentscher Holding GmbH & Co. KG, mündliche Mitteilung
Verband forschender Arzneimittelhersteller (VfA)
Stephanie Finnegan; Karl Pinto: Offshoring: The Globalization of Outsourced Bioprocessing, in: BioProcess International 4(8), S. 56-62, September 2006
William Kerns: Outsourcing: What is the Path Forward? in BioPharm International, 2. April 2007
Susan Cameron: Successful Steps for Outsourcing the Manufacture of Clinical Trials Material, in BioPharm International 2. April 2007.
William Downey: Biopharmaceutical Contractor Selection, in: Contract Pharma, April 2007.
Boehringer Ingelheim, Biotech-Press Conference, Biberach, 9. April 2008.