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Biosimilars: Nachahmerpräparate von Biopharmazeutika

Nachdem umsatzstarke Biopharmazeutika ihren Patentschutz verloren haben, konkurrieren Biosimilars mit ihnen um Marktanteile. Die Herstellung von Biosimilars ist aber aufwändig und kostenintensiv, und für ihre Zulassung müssen hohe Barrieren überwunden werden. Ihre Einführung in den sehr teuren Biopharmazeutika-Markt hat oftmals nur geringe Preisreduktionen zur Folge.

Der Anteil an Biopharmazeutika, also der gentechnisch hergestellten Medikamente, an den Arzneimitteln steigt beständig an. Mitte 2011 sind nach Angaben des Verbandes forschender Arzneimittelhersteller 109 biopharmazeutische Wirkstoffe in mindestens 145 Arzneimitteln in Deutschland zugelassen. Ihr Umsatz betrug 2009 bereits etwa 4,7 Milliarden Euro; das entspricht 16 Prozent des gesamten deutschen Arzneimittelmarktes.

Dieser lukrative Markt bleibt natürlich für die Hersteller und Anbieter dieser Biopharmazeutika nicht unangefochten, sobald die Originalpräparate ihren Patentschutz verlieren. Für einige - das Wachstumshormon (Somatotropin), G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor oder Filgrastim) sowie Erythropoietin (Epoetin) – gibt es bereits Konkurrenz durch insgesamt 13 bis jetzt in der Europäischen Union zugelassene Nachahmerpräparate. Eine ganze Reihe weiterer umsatzstarker Biopharmazeutika werden in absehbarer Zeit ebenfalls den Patentschutz verlieren.

Im Vergleich mit den Originalpräparaten geringere Entwicklungskosten für die Nachahmerprodukte und der Konkurrenzdruck lassen erwarten, dass die oftmals extrem hohen Preise für Biopharmazeutika fallen, was besonders von den Kostenträgern im Gesundheitssystem und Politikern begrüßt werden würde. Allerdings sind die tatsächlichen Preisreduktionen wesentlich geringer ausgefallen als etwa bei der Einführung von Generika im konventionellen Arzneimittelmarkt.

Zellkulturen sind die Basis zur Herstellung von Biopharmazeutika und Biosimilars. © Rentschler Biotechnologie

Für Biopharmazeutika gelten andere Regeln als für klassische Generika, also Nachahmerpräparate niedermolekularer, chemisch hergestellter Medikamente. Jene können mit einem stark abgekürzten und damit kostengünstigen Verfahren auf den Markt gebracht werden. Die Zulassungsbehörden verlangen für sie im Allgemeinen nur den Nachweis der physikalisch-chemischen Ähnlichkeit sowie der Bioäquivalenz - ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften - von Generikum und original zugelassenem Präparat. Für diesen Nachweis genügt in der Regel ein Vergleich der beiden Medikamente in einigen wenigen gesunden Probanden.

Äquivalent, aber nicht identisch

Biopharmazeutika („recombinant biologicals“) dagegen sind Proteine mit einer komplexen dreidimensionalen Struktur, die nicht durch chemische Synthese, sondern durch genetisch modifizierte Zellen synthetisiert und anschließend mittels komplizierter Prozesse isoliert und aufgereinigt werden. Die verwendeten Bakterien, Hefen oder Säugetierzellen produzieren die Wirkstoffe nicht atomgenau, sondern als ein Gemisch mit sogenannten Mikroheterogenitäten, zum Beispiel verschiedenen Isomeren und variablen Glykosylierungsmustern. Diese können sich in Abhängigkeit von Temperatur, Nährstoffangebot, Zelldichte und anderen Parametern in der Produktionsanlage unterscheiden. Wenn es schon für den Originalhersteller eine Herausforderung bedeutet, für sein Biopharmazeutikum von Charge zu Charge konstant zu reproduzieren, ist es für einen anderen Produzenten, der zwangsläufig andere Anlagen und Zelllinien benutzen muss, gar nicht möglich, ein damit identisches Biopharmazeutikum nachzubauen. Es hat sich daher durchgesetzt, bei Nachahmerpräparaten von Biopharmazeutika nicht von Biogenerika, sondern von Biosimilars zu sprechen. Sie sind ähnlich wie die Originale, aber nicht identisch. Dass sie in ihrer Wirkung und Verträglichkeit den Originalen äquivalent sind, muss durch Prüfung belegt werden.

Bioreaktor für Säugetierzellen zur Produktion von Biopharmazeutika. © Rentschler Biotechnologie

Die europäische Arzneimittelbehörde EMA („European Medicines Agency“; früher als EMEA bezeichnet) fordert daher in der Regel einige präklinische und mehrere klinische Studien, in denen das Biosimilar mit dem Originalpräparat (Referenzprodukt) verglichen werden muss, bevor eine Zulassung erfolgen kann. Aus diesem Grunde ist die Entwicklung von Biosimilars viel aufwendiger und kostenintensiver als die Herstellung von Generika, und nur wenige finanzstarke Unternehmen haben sich auf diesem Sektor bisher erfolgreich betätigt. Das könnte sich in Zukunft angesichts der vielen auslaufenden Patente für umsatzstarke Biopharmazeutika und der hohen Preise, die für sie verlangt werden können, aber ändern.

Kostenreduktion und Austauschbarkeit

Die ersten in Europa zugelassenen Biosimilars, Omnitrope und Valtropin, hatten bei ihrer Markteinführung einen um 20 bis 25 Prozent niedrigeren Preis als die originalen Präparate des Wachstumshormons (Somatotropin), mit dem Wachstumsstörungen bei Kindern behandelt werden. Das könnte angesichts horrender Therapiekosten eine bedeutende Entlastung für die Gesundheitssysteme ergeben.

Solche Einsparungen sind aber nicht zwangsläufig. Aufgrund der Unterschiedlichkeiten im Herstellungsprozess von Proteintherapeutika kann man nicht sicher sein, dass bei einem Patienten ein neues, vielleicht kostengünstigeres Biosimilar ebenso gut wirkt oder verträglich ist wie das bisher erprobte Präparat. Selbst kleinste, analytisch nicht fassbare Veränderungen könnten zu unterschiedlichen Reaktionen im Patienten führen, beispielsweise durch ein Überschießen der Immunantwort. Solche Bedenken wurden vor allem im Zusammenhang mit der Hormontherapie von Kindern durch Somatotropin von der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Endokrinologie der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin vorgetragen.

Das europäische Regelwerk über die Zulassung von Biosimilars trägt diesen Sorgen Rechnung. Der Apotheker darf bei Biopharmazeutika und Biosimilars ohne Wissen und Wunsch des Arztes kein anderes Präparat abgeben als genau das auf dem Rezept verschriebene. Bei chemisch hergestellten Medikamenten gelten in Deutschland dagegen die „Aut-Idem“-Regeln (Austauschregeln): Wenn Generika zur Verfügung stehen, ist der Apotheker gehalten, das für die Krankenkasse des Patienten günstigste zu wählen (wenn diese zum Beispiel einen Rabattvertrag mit einem Hersteller abgeschlossen hatte) – es sei denn, der Arzt unterbindet diesen Austausch durch ausdrücklichen Vermerk auf dem Rezept.

Mit ihrer Entscheidung, die automatische Austauschbarkeit für Biopharmazeutika und Biosimilars nicht zuzulassen, hat sich die Arzneimittelbehörde für größere Sicherheit entschieden. Es hat sich nämlich herausgestellt, dass bei gleich angegebener Wirkstärke von biopharmazeutischen Präparaten, die von unterschiedlichen Herstellern mit vollem Studienprogramm entwickelt worden waren, für dieselbe Anwendung bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Dosierungen notwendig waren, um den gleichen medizinischen Effekt zu erreichen. Auch wurden bei verschiedenen Originalpräparaten des gleichen Medikaments gelegentlich unterschiedlich starke Nebenwirkungen bei den Patienten beobachtet. Das gleiche gilt natürlich für verschiedene Biosimilars. Anders liegt der Fall bei sogenannten Zweitmarken. Dabei handelt es sich um identische Präparate, die aus der gleichen Produktionsstätte stammen, aber unter unterschiedlichen Produktnamen von verschiedenen Vertreibern vermarktet werden. Auf Zweitmarken von Biosimilars können die Aut-Idem-Regelungen natürlich angewendet werden.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/dossier/biosimilars-nachahmerpraeparate-von-biopharmazeutika