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Signaltransduktion - spannende Forschung mit Zukunft

Die Signaltransduktion gehört zu den besonders innovativen Forschungsfeldern in den Lebenswissenschaften. Das Lehrbuch „Die Molekularbiologie der Zelle“ ist dafür ein gewichtiger Beweis. Als der dicke Wälzer Mitte der 1980er Jahre in seiner ersten Auflage erschien, widmeten die Autoren um Bruce Alberts der Signalverarbeitung und der zellinternen Kommunikation nur wenige Abschnitte und vieles war „unklar“ oder „unbekannt“. In der aktuellen fünften Auflage gibt es nun ein ganzes Kapitel, das die „Mechanismen der Zellkommunikation“ zu erklären versucht. Zwar ist auch heute noch lange nicht alles verstanden und entschlüsselt , doch die Signalforscher wissen inzwischen aber schon eine ganze Menge über die Signalweiterleitung und die verschiedenen Signalwege.

Der Begriff Signaltransduktion wurde zum ersten Mal 1972 in einer wissenschaftlichen Veröffentlichung verwendet. Synonym werden auch die Begriffe Signalübertragung oder Signalübermittlung benutzt. Man bezeichnet damit Prozesse, mit deren Hilfe Zellen miteinander kommunizieren, auf äußere Reize reagieren, diese umwandeln und ins Zellinnere weiterleiten können. Damit vielzellige Organismen überhaupt existieren können, müssen sie kommunizieren. Zell-Zell-Kommunikation bedeutet dabei viel mehr, als nur ein chemisches Signal von einer Zelle zur nächsten zu schicken. Die intrazellulären Mechanismen, die dabei ablaufen, sind äußerst komplex. In der Entwicklung des Lebens hat es 2,5 Milliarden Jahre gedauert, bis die Kommunikationswege sich soweit entwickelt hatten, dass sich aus Einzellern mehrzellige Lebewesen entwickeln konnten. Für einzellige Organismen sind Signaltransduktionsvorgänge überlebenswichtig, um auf Veränderungen der Umwelt zu reagieren. In höheren Lebewesen dient die Signalweiterleitung der Verarbeitung sowohl innerer wie äußerer Reize.

Gestörte Signalwege rufen viele Krankheiten hervor

Die Aktivierung von Genen, Änderungen des Stoffwechsels, Zellwachstum und -Teilung sowie der Zelltod sind nur einige wichtige Beispiele für Prozesse, die über Signalwege gesteuert werden. Sehr gut untersucht ist die Signalweiterleitung in und zwischen Nervenzellen. Auch die Immunabwehr ist letztendlich nichts anderes als ein Signalweiterleitungsprozess. Außerdem weiß man mittlerweile, dass viele Krankheiten durch gestörte oder fehlende Signalwege hervorgerufen werden. Bei Krebserkrankungen drängte sich dieser Verdacht bereits früh auf. Inzwischen hat sich gezeigt, dass auch Diabetes, Nieren-, Autoimmun- und Herzerkrankungen auf Fehler in der Signalleitung zurückzuführen sind.

In der Regel bindet ein extrazelluläres Signalmolekül, das auch als Ligand bezeichnet wird, an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche. Von dort wird das Signal in die Zelle weitergeleitet. Es gibt allerdings auch eine Reihe von intrazellulären Rezeptorproteinen. Inzwischen kennt man hunderte von Signalmolekülen. Dazu gehören Proteine, Peptide, Aminosäuren, Steroide, Retinoide, Fettsäurederivate und auch gelöste Gase, wie Stickoxid oder Kohlenmonoxid. Die meisten Signalmoleküle sind hydrophil und deshalb nicht in der Lage die Zellmembran zu passieren. Es gibt aber auch einige relativ kleine Signalmoleküle, die oftmals hydrophob sind und durch die Zellmembran hindurch diffundieren können. Klassifiziert man die Signalmoleküle über ihre Funktion, dann gehören Hormone, Wachstumsfaktoren, Komponenten der extrazellulären Matrix, Zytokine, Chemokine, Neurotransmitter und Neurotrophine dazu. Außerdem lösen auch Reize aus der Umwelt, wie Licht, Gerüche, Temperaturschwankungen oder mechanische Reize Signalprozesse aus.
So genannte G-Proteine sind wichtige Signalschaltstellen zwischen Rezeptoren auf der Zellmembran und dem Zellinneren. Im vorliegenden Beispiel wird ein außen ankommendes Signal auf der Innenseite der Zellmembran von einem G-Protein aufgenommen und mit Hilfe eines Enzyms (hier: Adenylatcyclase) in einen zweiten Botenstoff ("second messenger") cAMP übersetzt. Der zweite Botenstoff bringt die zelluläre Reaktion in Gang.

Über koordinierte Protein-Protein-Wechselwirkungen zum Ziel

Die Weiterleitung eines von einem Rezeptor aufgenommenen Signals zu seinem Ziel innerhalb der Zelle, zum Effektorprotein, erfolgt über koordinierte Protein-Protein-Wechselwirkungen. Ein Signal aktiviert beispielsweise eine Kinase, die wiederum phosphoryliert ein Protein, und dieses aktiviert oder hemmt durch die Veränderung einen Transkriptionsfaktor. Oftmals ist es auch so, dass Signale nicht linear weitergeleitet werden. Ein Protein, das durch einen Reiz aktiviert wurde, kann manchmal nicht nur ein einziges weiteres Molekül, sondern eine große Zahl von Partnern beeinflussen. Wichtige Zwischenstationen innerhalb von Signalwegen sind die sogenannten sekundären Botenstoffe oder auch second messenger wie zum Beispiel cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat), cGMP (zyklisches Guanosinmonophosphat) oder Ca2+ (Kalziumionen). Da sie selbst in der Lage sind verschiedene Signalwege zu aktivieren, bilden sie oftmals die Schnittstellen zwischen unterschiedlichen Signaltransduktionswegen. Sie stehen deshalb auch im Zentrum vieler Signalforschungsprojekte.

Wie schon erwähnt, gibt es die intrazellulären Rezeptoren im Inneren der Zelle und eine größere Zahl verschiedener Rezeptoren, die in der Zellmembran verankert sind. Diese membrangebundenen Proteine strecken ihre Bindungsstelle in den extrazellulären Raum hinein. Ein Segment ist in die Membran eingebettet und ein Teil ragt ins Innere der Zelle hinein. So können sie außerhalb der Zelle ihr spezifisches Signalmolekül binden. Dadurch ändert sich die Konformation des Rezeptors, wodurch erst das Signal in die Zelle hinein weitergeleitet wird.
Signal Transduction Wiki2

Wenige Signalwege erfüllen eine Vielzahl von Aufgaben

Ionenkanäle sind Beispiele für membranständige Rezeptoren. Sie werden entweder durch Liganden oder durch Spannungsänderungen gesteuert. Bei der Weiterleitung und Verstärkung von neuronalen Signalen sind sie von entscheidender Bedeutung. Eine weitere sehr wichtige Gruppe sind die G-Protein-gebundenen Rezeptoren. Über G-Proteine gesteuerte Signalwege sind am besten untersucht. Sie vermitteln Prozesse wie das Sehen, das Riechen und auch die Wirkung vieler Hormone und Neurotransmitter. Eine andere bedeutsame Rezeptorgruppe steuert enzymgekoppelte Signalwege. Dazu zählen die Rezeptor-Tyrosinkinasen, die beispielsweise den MAP-Kinase-Weg und den PI 3-Kinase-Signalweg aktivieren. Ebenfalls mit dazu gehören die Tyrsosinkinase-gekoppelten Rezeptoren wie Zytokin-Rezeptoren, die die JAK-STAT Signalwege aktivieren, oder auch die Rezeptor-Serin/Threoninkinasen die den TGF-Signalweg beeinflussen. Der Wnt-, der Notch- und der NF-kappa-b-Signalweg werden über proteolytische Prozesse am Rezeptor aktiviert. Dass die Natur es immer wieder schafft, aus einer übersichtlichen Grundausstattung zu Variantenreichtum zu kommen, zeigt sich auch bei der Signaltransduktion. Die Zahl der Signalwege ist insgesamt nicht groß. Da die Zelle diese aber sehr spezifisch modulieren kann, nutzt sie sie für sehr unterschiedliche Aufgaben.

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