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Der Therapie-Resistenz bei Magenkrebs auf der Spur

Dr. Elke Burgermeister von der Universitätsmedizin Mannheim beschreibt in zwei Publikationen verschiedene Strategien für ein gemeinsames Ziel: Überwindung der Chemotherapie-Resistenz beim Magenkarzinom. Das Magenkarzinom ist die zweithäufigste Krebserkrankung des Verdauungstraktes.

Dr. Elke Burgermeister © Universitätsmedizin Mannheim

Den Verlauf der Erkrankung bestimmt zum einen das Ausmaß an Metastasierung. Ein weiterer wichtiger Faktor, der zu einer schlechten Prognose dieser Erkrankung beitragen kann, ist die Ausbildung einer Resistenz gegen Zytostatika, die eine erfolgreiche Therapie des Magen-karzinoms verhindert. Zytostatika wirken, indem sie die Reparaturmechanismen des Körpers für Schäden an der Erbsubstanz (DNA) hemmen.

Die Prognose dieser Patienten könnte verbessert werden, wenn es gelänge, die Resistenz gegen Chemotherapeutika zu überwinden. Genau dieses Ziel hat sich Dr. Elke Burgermeister, Leiterin der Forschungsabteilung der II. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mannheim (UMM), gesetzt. Sie erforscht dazu die molekularen Mechanismen, die einer solchen Resistenz zugrunde liegen. Zwei Fragestellungen treiben sie dabei um: Warum sind manche Tumore gegen diese Chemotherapeutika resistent? Und: Wie kann man die Resistenzen überwinden?

Zwei Ansätze, um Therapie-Resistenz zu erforschen

Dr. Burgermeister verfolgt parallel zwei ganz unterschiedliche Forschungsansätze, um den Resistenzen auf die Schliche zu kommen: einerseits über die Signalwege in der Zelle, andererseits über die Struktur der Erbsubstanz. Zwei kürzlich erschienene wissenschaftliche Veröffentlichungen geben Auskunft über die Ergebnisse ihrer aktuellen Forschungstätigkeit.

Häufig ist eine Fehlregulation innerhalb von Signalwegen in der Zelle Auslöser für Krebserkrankungen. Dr. Burgermeister entdeckte, dass das Gerüstprotein Caveolin-1 und das sezernierte Glykoprotein WNT6 in chemoresistenten Krebszelllinien häufig überexprimiert sind. In verschiedenen Untersuchungen mit Gewebe, humanen Zelllinien und einem transgenen Mausmodell mit Magentumor konnte sie zeigen, dass WNT6 in der Zelle von Caveolin-1 reguliert wird, und dass dieser Mechanismus dafür verantwortlich ist, dass das Anthracyklin Epirubicin seine zytotoxische Wirkung nicht entfalten kann. Diese Entdeckung bietet einen Ansatzpunkt, um neue Therapien gegen Magenkrebs zu entwickeln. Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeit sind im Fachjournal Oncogene publiziert.

Eine Veröffentlichung in der Fachzeitschrift Gastroenterology beschreibt die Ergebnisse einer ganz anderen Strategie, die die Forschergruppe verfolgt. Es geht um eine neue Klasse von Therapeutika, die in die Struktur der DNA eingreifen und sie für die Therapie mit Cytostatika besser zugängig machen. Der Verpackungsgrad der Erbsubstanz, also des DNA-Histon-Komplexes (Nukleosom), wird durch das Ausmaß reguliert, in dem die Histone mit Acetylgruppen versehen sind. Die Histon-Deacetylase-2 (HDAC2) ist ein Enzym, das Acetylgruppen entfernt. Dies führt zu einer engeren Verbindung der DNA mit dem Nukleosomenkern, was die Erbsubstanz für Zytostatika schlechter zugänglich macht. Dieser Mechanismus führt zu einer Resistenz gegen die Chemotherapeutika.

Die Überlebensrate von Patienten mit Magenkarzinom ist gering, wenn diese eine erhöhte Expression von HDAC2 aufweisen. Die Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass die Chemoresistenz gegen Zytostatika sinkt, wenn HDAC2 inhibiert wird, was die Apoptose (den Zelltod) der chemoresistenten Magenkarzinomzellen fördert. Und sie konnten nachweisen, dass CITED2, ein Faktor der bekanntlich eine Rolle in der Tumorsuppression spielt, auch eine Funktion bei der Vermittlung zwischen dem Inhibitor (Panobinostat) und HDAC2 spielt.

Studie mit Patienten ist geplant

Eine kombinierte Therapie von Inhibitoren von HDAC2 und klassischen Chemotherapeutika könnte eine neue Option für die Behandlung des gegen Chemotherapeutika unempfindlichen Magenkarzinoms darstellen. Dabei verschafft der Inhibitor den Zytostatika den Zugang zur Erbsubstanz. Der Ansatz befindet sich derzeit noch im Stadium der Erforschung, eine Studie mit Patienten ist in der Planung. Es stellt sich dabei folgendes Problem: Eine solche Klasse von Therapeutika agiert an jeglicher DNA, ist also weder tumor- noch genspezifisch und wirkt dabei toxisch. Es muss daher exakt die richtige Dosis ermittelt werden, die beim Patienten mit einem chemoresistenten Magenkarzinom einen möglichst großen positiven Effekt bei möglichst geringen Nebenwirkungen zeigt.

Publikationen:

WNT6 is a novel target gene of caveolin-1 promoting chemoresistance to epirubicin in human gastric cancer cells
G. Yuan, I. Regel, F. Lian, T. Friedrich, I. Hitkova, R. Hofheinz, P. Ströbel, R. Langer, G. Keller, C. Röcken, W. Zimmermann, R.M. Schmid, M.P. Ebert, E. Burgermeister
Oncogene, 27 February 2012 

Pan-Histone Deacetylase Inhibitor Panobinostat Sensitizes Gastric Cancer Cells to Anthracyclines via Induction of CITED2
Ivonne Regel, Lisa Merkl, Teresa Friedrich, Elke Burgermeister, Wolfgang Zimmermann, Henrik Einwächter, Ken Herrmann, Rupert Langer, Christoph Röcken, Ralf Hofheinz, Roland Schmid, Matthias P. Ebert
Gastroenterology, Volume 143, Issue 1, July 2012

Glossar

  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Glykoproteine sind Proteine, welche noch Polysaccharidketten (Mehrfachzucker) gebunden haben (N-Acetylhexosamine, Galaktose, Mannose, Glucose).
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Transgene Organismen sind Organismen (Mikroorganismen, Tiere, Pflanzen), denen mit Hilfe gentechnischer Methoden ein fremdes Gen eingeführt worden ist, das von Generation zu Generation weitervererbt wird. Transgene Organismen sind somit gentechnisch veränderte Organismen. (GVO)
  • Apoptose ist die Bezeichnung für den programmierten natürlichen Zelltod, der durch den enzymatischen Abbau zelleigener DNA und Proteine gekennzeichnet ist. Die Apoptose kann durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden. Krebszellen haben die Fähigkeit entwickelt, die Apoptose zu umgehen und können sich weiter teilen.
  • Eine Zelllinie ist eine dauerhaft etablierte Zellkultur, die sich unter definierten Bedingungen unbegrenzt vermehrt.
  • Zytostatika sind Wirkstoffe, die die Zellteilung bzw. das Zellwachstum hemmen. Da sie vor allem auf die Zellen giftig wirken, die sich stark teilen, werden sie hauptsächlich für die Behandlung von Krebs (Chemotherapie) und auch von bestimmten Autoimmunerkrankungen eingesetzt.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Toxizität ist ein anderes Wort für Giftigkeit.
  • Die Gastroenterologie ist ein Teilgebiet der Medizin und befasst sich mit der Diagnostik, Therapie und Prävention von Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts.
  • Das Sezernieren einer Substanz oder Flüssigkeit ist das Absondern dieser Substanz oder Flüssigkeit aus einem Gewebe oder aus Zellen, meist ohne dass eine Drüse vorhanden ist.
  • Ein Nukleosom ist eine Verpackungseinheit innerhalb der Chromosomen, die aus Histonen und DNA bestehen.
  • Histone sind Eiweiße, die der geordneten Verpackung der DNA-Helix in Form von Chromosomen dienen. Dabei wird die lange DNA-Helix um die Histone herum gewunden. Diese Komplexe aus DNA und Histonen werden Nukleosomen genannt und bilden die Untereinheit der Chromosomen.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/pm/der-therapie-resistenz-bei-magenkrebs-auf-der-spur/