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Eingewanderte Immunzellen fördern Nervensterben im Gehirn

Der schleichende Tod von Dopamin-produzierenden Nervenzellen in einem bestimmten Gehirnareal ist die Ursache der Parkinson-Krankheit. In Mäusen lassen sich die Symptome dieser Krankheit mit einer Substanz simulieren, die selektiv Dopamin-produzierende Nervenzellen tötet. Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum zeigten an so behandelten Tieren erstmals, dass Zellen der peripheren Immunabwehr aus dem Blut ins Gehirn einwandern und dort maßgeblich zum Nervensterben beitragen. Mit einem Wirkstoff gegen ein Oberflächenmolekül dieser Entzündungszellen konnten die Forscher die Neurodegeneration vermindern.

Glossar

  • Liganden sind häufig relativ kleine Moleküle, die genau in die Bindungstasche von Rezeptoren passen. So wie nur ein ganz bestimmter Schlüssel in ein Schloss passt, können nur genau definierte Liganden mit ihren jeweiligen Rezeptoren in Wechselwirkung treten.
  • Neuron ist der Fachausdruck für Nervenzelle. Diese besteht aus einem Zellkörper, einem Axon und Dendriten.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Die Neurowissenschaften sind ein Sammelbegriff für Disziplinen der Biologie, Psychologie und Medizin, die sich mit dem Aufbau und der Funktionsweise von Nervensystemen befassen und die Störungen und Krankheiten dieser Systeme untersuchen.
  • Unter Degeneration verstehet man in einem medizinisch-biologischen Sinn die Rückbildung und den Verfall von Zellen, Geweben oder Organen.
  • Dopamin ist ein Neurotransmitter (chemischer Botenstoff der Nervenzellen) des Gehirns und gehört chemisch gesehen zu der Gruppe der Katecholamine. Ausgehend vom Mittelhirn versorgen dopaminerge Neuronen viele Gehirnbereiche. Dopamin ist daher ein Neurotransmitter, der für viele essentielle Gehirnfunktionen wie zum Beispiel für die Kontrolle der Motorik und für die Verstärkung positiver Verhaltensweisen notwendig ist.
  • Die Alzheimer-Krankheit (auch Morbus Alzheimer genannt) ist eine langsam fortschreitende Demenz-Erkrankung, die sich in einer immer stärkeren Abnahme der Hirnfunktionen äußert. Sie tritt vor allem im Alter auf. Die Hauptursache von Alzheimer sind intrazelluläre Ablagerungen eines Fragments des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP), wodurch es zu einem zunehmenden Verlust von Nervenzellen und damit der Gehirnmasse kommt. Die Betroffenen zeigen anfangs nur eine geringfügigen Vergesslichkeit. In späteren Stadien sind vor allem die Sprache, das Denkvermögen und das Gedächtnis beeinträchtigt. Im Endstadium der Krankheit kommt es schließlich zu einem vollständigen Verlust des Verstandes sowie der Persönlichkeit der betroffenen Personen.
  • Die Parkinson-Krankheit (auch: Morbus Parkinson) ist eine langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des Gehirns. Ausgelöst wird sie durch das Absterben von Dopamin ausschüttenden Nervenzellen im Gehirn. Dadurch kommt es zu einem Mangel an Dopamin und zu einer verminderten Aktivität der sog. Basalganglien, die wichtig für die Kontrolle der Motorik sind. Die fortschreitende Störung der Motorik äußert sich in den typischen Parkinson-Symptomen Muskelstarre, Muskelzittern Bewegungsarmut, sowie Haltungsinstabilität.
  • Die Substantia nigra (=schwarze Substanz) ist ein durch einen hohen Gehalt des Farbstoffs Melanin dunkel gefärbter Bereich im Mittelhirn. Sie ist ein wichtiger Bestandteil der motorischen Schaltkreise des Gehirns und produziert große Mengen des Botenstoffs Dopamin, durch dessen Ausschüttung Signale an andere Gehirnbereiche weitergeleitet werden. Bei Parkinson-Patienten degenerieren die Nervenzellen der Substantia nigra, so dass es zu einem Dopaminmangel und damit zum Auftreten der typischen Parkinson-Symptome kommt.
Der Verlust an Dopamin-produzierenden Nervenzellen in der Substantia nigra führt zu den Kardinalsymptomen der Parkinson-Krankheit - Bewegungsarmut, Starre und Zittern. Entzündungszellen der angeborenen Immunabwehr tragen zum Tod dieser Neuronen bei. © Wikimedia Commons

Ein kleines Areal im Mittelhirn, die sogenannte Substantia nigra, ist die Steuerzentrale für alle Bewegungsabläufe unseres Körpers. Ein zunehmender Verlust an Dopamin-produzierenden Neuronen in diesem Gehirnareal führt daher zu den Kardinalsymptomen der Parkinson-Krankheit - Bewegungsarmut, Starre und Zittern.

Seit einigen Jahren häufen sich die wissenschaftlichen Indizien, dass entzündliche Veränderungen im Gehirn eine wesentliche Rolle bei Parkinson spielen. Ob diese Entzündungen „gehirnintern" entstehen oder ob auch Zellen der angeborenen Immunabwehr aus dem Blut beteiligt sind, war bisher weitgehend unbekannt.

Im Deutschen Krebsforschungszentrum erforscht das Team um Prof. Dr. Ana Martin-Villalba die Ursachen des Zelltods im zentralen Nervensystem. Die Neurowissenschaftlerin hatte den Verdacht, dass ein bestimmtes Molekülpaar, das CD95-System, zum Nervensterben bei Parkinson beiträgt: Der CD95-Ligand, der passgenau an den sogenannten Todesrezeptor CD95 andockt.

Prof. Dr. Ana Martin-Villalba. © DKFZ/Yan de Andres

Bei Rückenmarksverletzungen, so hatte Martin-Villalba vor kurzem gezeigt, nutzen die Entzündungszellen diese Moleküle, um zum Ort der Verletzung zu gelangen und dort das Gewebe zu schädigen. Ana Martin-Villalba wollte nun prüfen, ob die peripheren Entzündungszellen auch bei chronischen neurodegenerativen Prozessen wie der Parkinson-Krankheit eine Rolle spielen.

Um das Nervensterben an Mäusen untersuchen zu können, machten sich die Wissenschaftler ein Modellsystem zunutze: Die chemische Substanz MPTP führt selektiv den Tod Dopamin-produzierender Nervenzellen im Gehirn herbei, was bei den Tieren Parkinson-ähnliche Symptome auslöst.

In Mäusen jedoch, deren Entzündungszellen (Monozyten, Microglia) kein CD95L bilden konnten, ließ sich mit MPTP nahezu kein Nervensterben auslösen. CD95L-tragende Entzündungszellen haben offensichtlich eine Mitschuld am Tod der Nervenzellen. Jedoch war den Wissenschaftlern nicht klar, ob dabei die als Microglia bezeichneten im Gehirn ansässigen Fresszellen oder aber aus dem Blut einwandernde Monozyten die wahren Schuldigen sind.

Bei dieser Unterscheidung half ein Wirkstoff, der CD95L blockiert, jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann. Dieser Wirkstoff erreicht daher ausschließlich die Entzündungszellen im Blut, aber nicht die Microglia im Gehirn. Mäuse, die mit dieser Substanz behandelt wurden, waren ebenfalls vor dem MPTP-induzierten Nervenzelltod geschützt.

„Damit haben wir erstmals gezeigt, dass periphere Entzündungszellen des angeborenen Immunsystems für die Neurodegeneration mitverantwortlich sind", erklären die Erstautoren der Arbeit, Liang Gao und David Brenner. „Eine Schlüsselrolle dabei spielt CD95L, das die Mobilität dieser Zellen steigert."

Die Studienleiterin Ana Martin-Villalba geht davon aus, dass es im Gehirn zu einem sich selbst aufschaukelnden Teufelskreis kommt: Wenige Nervenzellen, die infolge unterschiedlicher Ursachen zugrunde gehen, locken durch ihren Zerfall Entzündungszellen herbei, die ihrerseits mit entzündungsfördernden Signalmolekülen das Nervensterben weiter anfeuern.

Noch können die Forscher nur indirekt darauf schließen, dass diese an Mäusen gewonnenen Ergebnisse auch bei der Parkinson-Krankheit des Menschen eine Rolle spielen. Gemeinsam mit Kollegen aus Ulm hatte Martin-Villalbas Team kürzlich im Blut von Parkinson-Patienten eine erhöhte Anzahl entzündungsfördernder Monozyten gefunden, die überdies hyperaktiv waren. Die Anzahl der Zellen korrelierte mit dem Grad der Krankheitssymptome. Jedoch wissen die Forscher noch nicht, ob diese Entzündungszellen, wie bei den Parkinson-Mäusen, auch in das Gehirn der Patienten einwandern und dort zum Untergang der Neuronen beitragen.

„Wenn dies der Fall ist, könnten Medikamente, die CD95L blockieren, sofern rechtzeitig verabreicht, die Parkinsonsymptome mildern - ähnlich wie bei unseren Mäusen", sagt Ana Martin-Villalba. Der dafür notwendige Wirkstoff wurde bereits in klinischen Studien der Phase 2 geprüft. Die Neurowissenschaftlerin vermutet, dass herbeigelockte Zellen des peripheren Immunsystems das Nervenzellsterben nicht nur bei Morbus Parkinson antreiben, sondern auch bei anderen neurodegenerativen Krankheiten wie etwa Alzheimer.

Literatur:

Gao L., D. Brenner, E. Llorens-Bobadilla, G. Castro-Saiz , T. Frank, P. Wieghofer, O. Hill, M. Thiemann, S. Karray, M. Prinz, J. Weishaupt, and A. Martin-Villalba. Infiltration of circulating myeloid cells through CD95L contributes to neurodegeneration in mice. Journal of Experimental Medicine 2015, DOI: 10.1084/jem.20132423.

Grozdanov, V., C. Bliederhaeuser, W.P. Ruf, V. Roth, K. Fundel-Clemens, L. Zondler, D. Brenner, A. Martin-Villalba, B. Hengerer, J. Kassubek, A.C. Ludolph, J.H. Weishaupt, and K.M. Danzer: Inflammatory dysregulation of blood monocytes in Parkinson's disease patients. Acta Neuropathol. 2014, DOI:10.1007/s00401-014-1345-4.

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