Epigenetischer Biomarker zur Chemoresistenz-Vorhersage bei Darmkrebs
Einen möglicherweise bedeutenden Schritt hin zur individualisierten Behandlung von Darmkrebs haben Wissenschaftler der II. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mannheim (UMM) getan. In einer Studie mit mehr als 200 Patienten konnten sie in dem Gen TFAP2E einen neuen Biomarker identifizieren, der eine Vorhersage über das Ansprechen von Darmkrebspatienten auf die Chemotherapie erlauben sollte; und zwar einerseits auf eine Chemotherapie mittels 5-Fluorouracil (5-FU) und anderen Chemotherapeutika und andererseits von 5-FU in Verbindung mit einer Strahlentherapie. Die Ergebnisse der Studie sind jetzt im New England Journal of Medicine publiziert.
Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass eine Hypermethylierung des Gens mit einer Resistenz gegen den bei dieser Erkrankung häufig eingesetzten Wirkstoff 5-FU einhergeht. In vier unabhängig voneinander untersuchten Patientenkollektiven mit kolorektalem Karzinom ließ sich dieser Zusammenhang nachweisen. Auch dem Mechanismus dieser Resistenz sind die Wissenschaftler auf der Spur: Sie fanden heraus, dass die Methylierung von TFAP2E dazu führt, dass das Gen DKK4 verstärkt abgelesen wird. DKK4 ist bereits früher mit einer Resistenz gegen 5-FU in Verbindung gebracht worden.
Die unter der Leitung von Professor Dr. Matthias Ebert, Direktor der II. Medizinischen Klinik der UMM, durchgeführte Studie zeigt als eine der ersten wissenschaftlichen Studien überhaupt, dass das Methylierungsmuster eines Gens als Biomarker für eine Chemoresistenz dienen kann. „Diese Entdeckung ist ein wichtiger Schritt hin zu einer zielgerichteten Therapie. Die Daten müssen allerdings zunächst in einer prospektiv angelegten Studie bestätigt werden. Halten sie der Überprüfung stand, so sollte der neue Biomarker künftig dazu beitragen, dem einzelnen Darmkrebs-Patienten von Anfang an die für ihn am besten passende Therapie zukommen zu lassen", so Professor Ebert.
Erkenntnisse werden in weiterführenden klinischen Studien überprüft
Denn obwohl die Krebsforschung wirkungsvolle Medikamente hervorgebracht hat, spricht doch nicht jeder Patient gleich gut auf die Chemotherapeutika an. Manche Krebszellen haben Resistenzen gegen normalerweise wirksame Medikamente entwickelt. Häufig ist eine Fehlregulation bestimmter Gene verantwortlich, wenn Patienten von einer Therapie nicht profitieren. Prädiktive Marker, die eine Vorhersage über das Ansprechen oder die Resistenz gegenüber einer bestimmten Therapie erlauben - eben beispielsweise der Nachweis eines solchen fehlregulierten Gens - sind daher wichtig, um schon vor dem Einsatz einer Chemotherapie ermitteln zu können, ob der Tumor darauf ansprechen wird oder nicht.
Die Forschung im Zusammenhang mit TFAP2E und DKK4 geht weiter: Zunächst müssen die Erkenntnisse nun im Rahmen von weiterführenden klinischen Studien überprüft werden. Und auch der genaue Wirkmechanismus birgt noch Geheimnisse. Sollte sich TFAP2E als prädiktiver Marker für die Chemoresistenz bestätigen, könnte die Hemmung von DKK4 darüber hinaus ein Ansatzpunkt für eine Therapie sein, um Tumoren wieder sensibel für die Chemotherapie zu machen.
Publikation:
TFAP2E/DKK4 and Chemoresistance in Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine January 5, 2012: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1009473
Glossar
- Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
- Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
- Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
- In der Strahlentherapie (oder auch: Radiotherapie) werden verschiedene Formen der Strahlung, insbesondere hochenergetische, ionisierende Strahlung (z.B. Röntgen-, Beta- und Gammastrahlen) zur Behandlung von Krankheiten, speziell bösartiger Tumore, eingesetzt.
- Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
- 5-Fluorouracil (5-FU) ist ein Molekül mit starken strukturellen Ähnlichkeiten zur Nukleinbase Uracil. Es wird als Zytostatikum in der Chemotherapie, vor allem bei Darmkrebs und Brustkrebs eingesetzt. Bei der Zellteilung wird 5-FU aufgrund der Strukturähnlichkeit statt der Pyrimidinbasen Cytosin und Thymin in die DNA eingebaut, die dadurch funktionsunfähig wird.
- Methylierung ist die Einführung von Methylgruppen in organische Verbindungen.
- Die Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist eine durch einen genetischen Defekt bedingte Erkrankung, die zu der Ausbildung zahlreicher Polypen im Dickdarm führt. Die Krankheit führt zur Entwicklung bösartiger Tumoren.