Die Baden-Württemberg Stiftung investiert in eine spannende Forschungsfrage: Wie wird bei der Zellteilung die regulatorische Information weitergegeben, die eine Zelle ihre Identität bewahren lässt? Und könnte eine Störung dieses Prozesses erklären, warum Leukämiezellen unterschiedlich auf Therapien reagieren?
Das neue Forschungsprojekt im Labor von Valentin Flury am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik wird im Rahmen des Stiftungsprogramms „Epitranskriptomik“ gefördert. Ziel ist es, bestehende Analysemethoden weiterzuentwickeln und dadurch die Rolle chemischer Veränderungen an RNA-Molekülen bei der Genregulation besser zu verstehen. Bisherige Untersuchungen beruhen häufig auf großen, gemischten Zellpopulationen. Unterschiede zwischen einzelnen Zellen und zwischen verschiedenen Phasen des Zellzyklus können dabei unentdeckt bleiben.
Zwei Ebenen der Genregulation
Wenn sich eine Zelle teilt, gibt sie nicht nur eine Kopie ihres Erbguts an die beiden Tochterzellen weiter. Diese müssen auch wissen, welche Bereiche der DNA sie nutzen sollen. Nur so können sie ihre Identität und Funktion bewahren. Wie diese regulatorische Information über eine Zellteilung hinweg erhalten bleibt, ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.
Im Zellkern ist die DNA gemeinsam mit Proteinen zum sogenannten Chromatin verpackt. Epigenetische Regulation beeinflusst über chemische Markierungen dessen Struktur und bestimmt so mit, welche Abschnitte der DNA für die Zelle zugänglich sind und wie stark die dort liegenden Gene genutzt werden.
Wird ein Gen abgelesen, entstehen RNA-Moleküle. Sie übermitteln und verarbeiten die genetische Information, können aber auch selbst noch regulatorische Funktionen erfüllen. So beeinflussen chemische Markierungen an RNA-Molekülen deren Verarbeitung, Stabilität und Aktivität. Die Erforschung dieser zusätzlichen Regulationsebene wird als Epitranskriptomik bezeichnet.
„Die Regulation am Chromatin und die Regulation der RNA sind keine getrennten Systeme. Epigenetische und epitranskriptomische Mechanismen sind eng miteinander verbunden. Wir wollen verstehen, wie dieses Zusammenspiel funktioniert und wie es sich im Verlauf des Zellzyklus verändert,“ erklärt Max-Planck-Gruppenleiter Valentin Flury.
Was geschieht bei der Zellteilung?
Herkömmliche Methoden zur Analyse der Genregulation erfassen in der Regel viele Zellen gleichzeitig, wodurch feine Unterschiede zwischen einzelnen Zellen verborgen bleiben. „In einer Probe befinden sich gleichzeitig Zellen in allen möglichen Phasen des Zellzyklus. Wenn ein Effekt tatsächlich nur in einem kurzen Zeitfenster auftritt, wird er im Durchschnitt aller Zellen einfach herausgemittelt,“ sagt Valentin Flury.
Die zu entwickelnden Verfahren müssen also auch bei sehr kleinen Zellmengen empfindlich und selektiv genug sein, damit das Team messen und verstehen kann, wie das fein austarierte System aus Epigenetik und Epitranskriptomik vor, während und nach einer Zellteilung zusammenwirken.
Eine mögliche Quelle der Vielfalt von Leukämiezellen
Das Projekt »EpiCroCC« hat zugleich eine medizinische Perspektive. Bei Leukämien sind neben genetischen Veränderungen häufig auch epigenetische Prozesse gestört. Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass Veränderungen der RNA-Regulation, also auch epitranskriptomische Prozesse, zur Entwicklung bestimmter Leukämien beitragen können.
Selbst Leukämiezellen mit ähnlicher genetischer Ausstattung können sich in ihrem Wachstum, ihrem Reifungsgrad und ihrer Empfindlichkeit gegenüber Therapien deutlich unterscheiden. Diese Vielfalt innerhalb der Erkrankung gilt als eine mögliche Ursache für Therapieresistenzen.
Das Forschungsteam untersucht die Hypothese, dass ein gestörtes Gleichgewicht zwischen epigenetischer und epitranskriptomischer Regulation zu dieser Vielfalt beitragen könnte. Werden regulatorische Zustände bei der Zellteilung nicht zuverlässig erhalten, könnten die entstehenden Tochterzellen auf eine Therapie anders reagieren und die Behandlung überstehen.
„Wir wollen herausfinden, ob Störungen in der nicht-genetischen Informationsweitergabe eine bislang unterschätzte Quelle der Unterschiede zwischen Leukämiezellen sind. Man kann sich das Epitranskriptom wie ein informationsreiches System vorstellen. Es liefert für jede Zelle tiefere Einblicke in spezifische Zell- und Krankheitszustände, die über die reine DNA-Sequenz hinausgehen. Diese Informationen wollen wir anzapfen“, sagt Boyang Gao, die das Projekt im Labor von Valentin Flury durchführen wird.
Valentin Flury ist dankbar für die großzügige Unterstützung durch die Baden-Württemberg-Stiftung: „Wir haben nun die Möglichkeit, die Fachkenntnisse von Boyang Gao in den Bereichen Epitranskriptomik, Krebsresistenz und Low-Input-Methoden mit dem Schwerpunkt des Labors auf Epigenetik und Zellzyklusregulation zu verbinden. Dank dieser Synergie können wir so wichtige Fragen zum Zusammenspiel zwischen Epigenetik und Epitranskriptomik über den gesamten Zellzyklus hinweg untersuchen.
