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Biosimilars: Nachahmerpräparate von Biopharmazeutika

Nachdem umsatzstarke Biopharmazeutika ihren Patentschutz verloren haben, konkurrieren Biosimilars mit ihnen um Marktanteile. Die Herstellung von Biosimilars ist aber aufwändig und kostenintensiv, und für ihre Zulassung müssen hohe Barrieren überwunden werden. Ihre Einführung in den sehr teuren Biopharmazeutika-Markt hat oftmals nur geringe Preisreduktionen zur Folge.

Der Anteil an Biopharmazeutika, also der gentechnisch hergestellten Medikamente, an den Arzneimitteln steigt beständig an. Mitte 2011 sind nach Angaben des Verbandes forschender Arzneimittelhersteller 109 biopharmazeutische Wirkstoffe in mindestens 145 Arzneimitteln in Deutschland zugelassen. Ihr Umsatz betrug 2009 bereits etwa 4,7 Milliarden Euro; das entspricht 16 Prozent des gesamten deutschen Arzneimittelmarktes.

Dieser lukrative Markt bleibt natürlich für die Hersteller und Anbieter dieser Biopharmazeutika nicht unangefochten, sobald die Originalpräparate ihren Patentschutz verlieren. Für einige - das Wachstumshormon (Somatotropin), G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor oder Filgrastim) sowie Erythropoietin (Epoetin) – gibt es bereits Konkurrenz durch insgesamt 13 bis jetzt in der Europäischen Union zugelassene Nachahmerpräparate. Eine ganze Reihe weiterer umsatzstarker Biopharmazeutika werden in absehbarer Zeit ebenfalls den Patentschutz verlieren.

Im Vergleich mit den Originalpräparaten geringere Entwicklungskosten für die Nachahmerprodukte und der Konkurrenzdruck lassen erwarten, dass die oftmals extrem hohen Preise für Biopharmazeutika fallen, was besonders von den Kostenträgern im Gesundheitssystem und Politikern begrüßt werden würde. Allerdings sind die tatsächlichen Preisreduktionen wesentlich geringer ausgefallen als etwa bei der Einführung von Generika im konventionellen Arzneimittelmarkt.

Zellkulturen sind die Basis zur Herstellung von Biopharmazeutika und Biosimilars. © Rentschler Biotechnologie

Für Biopharmazeutika gelten andere Regeln als für klassische Generika, also Nachahmerpräparate niedermolekularer, chemisch hergestellter Medikamente. Jene können mit einem stark abgekürzten und damit kostengünstigen Verfahren auf den Markt gebracht werden. Die Zulassungsbehörden verlangen für sie im Allgemeinen nur den Nachweis der physikalisch-chemischen Ähnlichkeit sowie der Bioäquivalenz - ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften - von Generikum und original zugelassenem Präparat. Für diesen Nachweis genügt in der Regel ein Vergleich der beiden Medikamente in einigen wenigen gesunden Probanden.

Äquivalent, aber nicht identisch

Biopharmazeutika („recombinant biologicals“) dagegen sind Proteine mit einer komplexen dreidimensionalen Struktur, die nicht durch chemische Synthese, sondern durch genetisch modifizierte Zellen synthetisiert und anschließend mittels komplizierter Prozesse isoliert und aufgereinigt werden. Die verwendeten Bakterien, Hefen oder Säugetierzellen produzieren die Wirkstoffe nicht atomgenau, sondern als ein Gemisch mit sogenannten Mikroheterogenitäten, zum Beispiel verschiedenen Isomeren und variablen Glykosylierungsmustern. Diese können sich in Abhängigkeit von Temperatur, Nährstoffangebot, Zelldichte und anderen Parametern in der Produktionsanlage unterscheiden. Wenn es schon für den Originalhersteller eine Herausforderung bedeutet, für sein Biopharmazeutikum von Charge zu Charge konstant zu reproduzieren, ist es für einen anderen Produzenten, der zwangsläufig andere Anlagen und Zelllinien benutzen muss, gar nicht möglich, ein damit identisches Biopharmazeutikum nachzubauen. Es hat sich daher durchgesetzt, bei Nachahmerpräparaten von Biopharmazeutika nicht von Biogenerika, sondern von Biosimilars zu sprechen. Sie sind ähnlich wie die Originale, aber nicht identisch. Dass sie in ihrer Wirkung und Verträglichkeit den Originalen äquivalent sind, muss durch Prüfung belegt werden.

Bioreaktor für Säugetierzellen zur Produktion von Biopharmazeutika. © Rentschler Biotechnologie

Die europäische Arzneimittelbehörde EMA („European Medicines Agency“; früher als EMEA bezeichnet) fordert daher in der Regel einige präklinische und mehrere klinische Studien, in denen das Biosimilar mit dem Originalpräparat (Referenzprodukt) verglichen werden muss, bevor eine Zulassung erfolgen kann. Aus diesem Grunde ist die Entwicklung von Biosimilars viel aufwendiger und kostenintensiver als die Herstellung von Generika, und nur wenige finanzstarke Unternehmen haben sich auf diesem Sektor bisher erfolgreich betätigt. Das könnte sich in Zukunft angesichts der vielen auslaufenden Patente für umsatzstarke Biopharmazeutika und der hohen Preise, die für sie verlangt werden können, aber ändern.

Kostenreduktion und Austauschbarkeit

Die ersten in Europa zugelassenen Biosimilars, Omnitrope und Valtropin, hatten bei ihrer Markteinführung einen um 20 bis 25 Prozent niedrigeren Preis als die originalen Präparate des Wachstumshormons (Somatotropin), mit dem Wachstumsstörungen bei Kindern behandelt werden. Das könnte angesichts horrender Therapiekosten eine bedeutende Entlastung für die Gesundheitssysteme ergeben.

Solche Einsparungen sind aber nicht zwangsläufig. Aufgrund der Unterschiedlichkeiten im Herstellungsprozess von Proteintherapeutika kann man nicht sicher sein, dass bei einem Patienten ein neues, vielleicht kostengünstigeres Biosimilar ebenso gut wirkt oder verträglich ist wie das bisher erprobte Präparat. Selbst kleinste, analytisch nicht fassbare Veränderungen könnten zu unterschiedlichen Reaktionen im Patienten führen, beispielsweise durch ein Überschießen der Immunantwort. Solche Bedenken wurden vor allem im Zusammenhang mit der Hormontherapie von Kindern durch Somatotropin von der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Endokrinologie der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin vorgetragen.

Das europäische Regelwerk über die Zulassung von Biosimilars trägt diesen Sorgen Rechnung. Der Apotheker darf bei Biopharmazeutika und Biosimilars ohne Wissen und Wunsch des Arztes kein anderes Präparat abgeben als genau das auf dem Rezept verschriebene. Bei chemisch hergestellten Medikamenten gelten in Deutschland dagegen die „Aut-Idem“-Regeln (Austauschregeln): Wenn Generika zur Verfügung stehen, ist der Apotheker gehalten, das für die Krankenkasse des Patienten günstigste zu wählen (wenn diese zum Beispiel einen Rabattvertrag mit einem Hersteller abgeschlossen hatte) – es sei denn, der Arzt unterbindet diesen Austausch durch ausdrücklichen Vermerk auf dem Rezept.

Mit ihrer Entscheidung, die automatische Austauschbarkeit für Biopharmazeutika und Biosimilars nicht zuzulassen, hat sich die Arzneimittelbehörde für größere Sicherheit entschieden. Es hat sich nämlich herausgestellt, dass bei gleich angegebener Wirkstärke von biopharmazeutischen Präparaten, die von unterschiedlichen Herstellern mit vollem Studienprogramm entwickelt worden waren, für dieselbe Anwendung bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Dosierungen notwendig waren, um den gleichen medizinischen Effekt zu erreichen. Auch wurden bei verschiedenen Originalpräparaten des gleichen Medikaments gelegentlich unterschiedlich starke Nebenwirkungen bei den Patienten beobachtet. Das gleiche gilt natürlich für verschiedene Biosimilars. Anders liegt der Fall bei sogenannten Zweitmarken. Dabei handelt es sich um identische Präparate, die aus der gleichen Produktionsstätte stammen, aber unter unterschiedlichen Produktnamen von verschiedenen Vertreibern vermarktet werden. Auf Zweitmarken von Biosimilars können die Aut-Idem-Regelungen natürlich angewendet werden.

Glossar

  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Erythropoietin (EPO) ist ein Wachstumsfaktor, der die Neubildung von Erythrozyten stimuliert; er wird in der Niere gebildet. Erythropoietinmangel führt zum Krankheitsbild der renalen Anämie.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Gentechnik ist ein Sammelbegriff für verschiedene molekularbiologische Techniken. Sie ermöglicht, DNA-Stücke unterschiedlicher Herkunft neu zu kombinieren, in geeigneten Wirtszellen zu vermehren und zu exprimieren.
  • Ein Hormon ist eine biochemisch aktive Substanz, die als Botenstoff von ihrem Entstehungsort zu ihrem Zielort transportiert wird (häufig über das Blut) und dort eine Reaktion in der Zelle auslöst. Insulin wird z.B. in der Bauchspeicheldrüse produziert, gelangt über das Blut zum Muskel und sorgt dort für eine Senkung des Blutzuckerspiegels.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Rekombination ist der Vorgang, bei dem DNA neu kombiniert wird. Als natürlicher Prozess findet Rekombination bei der geschlechtlichen Vermehrung während der Meiose statt. Bei der In-vitro-Rekombination werden mit Hilfe molekulargenetischer Methoden DNA-Abschnitte unterschiedlicher Herkunft miteinander verknüpft.
  • Biopharmaka sind Arzneimittel, die mit Hilfe von biologischen Systemen hergestellt werden.
  • Eine Zelllinie ist eine dauerhaft etablierte Zellkultur, die sich unter definierten Bedingungen unbegrenzt vermehrt.
  • Die Endokrinologie ist ein Teilgebiet der Inneren Medizin, das sich mit Hormondrüsen und ihren in die Blutbahn abgegebenen Produkten, den Hormonen befasst. Die endokrinen Drüsen haben im Gegensatz zu exokrinen Drüsen (z. B. Speichel-, Talgdrüsen) keinen Ausführungsgang.
  • Generikum ist der Begriff für ein Nachahmerprodukt. Generika sind Arzneistoffe oder Waren, die nicht unter einem eingetragenen Warenzeichen, sondern unter ihrem Freinamen im Handel sind und daher meist preiswerter angeboten werden als der Markenartikel, obwohl sie die gleichen Wirkstoffe haben.
  • CSF ist die Abkürzung für: colony-stimulating factors; die englische Bezeichung für Kolonie stimulierende Faktoren.
  • Pharmakodynamik ist die Lehre über Wirkung von Substanzen, meistens von Arzneimitteln, im Organismus. Oft geht es um die Fragestellung des Wirkmechanismus eines Arzneistoffes.
  • Isomere sind chemische Verbindungen mit gleicher Summenformel, aber unterschiedlicher chemischer Struktur und daher auch unterschiedlichen Eigenschaften.
  • Glykosilierung ist das Anbringen von Zuckerstrukturen an Proteinen, bspw. zur Erhöhung der Stabilität eines Proteins.
  • Somatotropin (auch STH oder HGH) ist ein menschliches Wachstumshormon, das in der Hirnanhangdrüse gebildet wird.
  • Biosimilars sind Nachahmepräparate von Biopharmazeutika.
  • Heterogenität bedeutet Ungleicheit bzw. Verschiedenheit in der Struktur.
  • Ein Mikroelektroden-Array (MEA) ist ein spezieller Chip, der eine Vielzahl von Elektroden enthält und dessen Oberfläsche chemisch so beschaffen ist, dass Nervenzellen an definierten Stellen dort anwachsen können. So ist es möglich, ein geordnetes Netzwerk von Nervenzellen zu erschaffen, das durch die Elektroden elektrisch stimuliert wird und so als Modell für Vorgänge im Gehirn verwendet werden kann.
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