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Entwicklung neuer molekularer Biomarker

Die Medikamentenentwicklung wird immer stärker von Biomarkern bestimmt, die als molekulare Indikatoren für Krankheiten und Krankheitsrisiken verwendet werden oder als Monitoren für die Wirksamkeit der Therapie dienen. Mit Hilfe modernster Technologien aus den Bereichen der Genomik, Proteomik und Metabolomik werden neue hochspezifische molekulare Biomarker identifiziert.

In den letzten Jahren hat die Benutzung des Begriffs Biomarker geradezu inflationär zugenommen. Kein Pharma- oder Diagnostik-Unternehmen, das darauf verzichtete; selbst in der Nuklearmedizin und der Psychiatrie spricht man inzwischen von Biomarkern. In diesem Dossier werden wir uns jedoch auf molekulare und zellbasierte Merkmale und Merkmalskomplexe beschränken, die für die Diagnose und Vorhersage von Krankheiten, für die Prognose des Krankheitsverlaufs und für die Wirkung von Arzneimitteln im Patienten sowie die Therapieentscheidung des Arztes eingesetzt werden können.

Zweidimensionale Gelelektrophorese in Verbindung mit Massenspektrometrie dient der Suche nach spezifischen Protein-Biomarkern. © DKFZ

Die Suche und Entwicklung neuer Biomarker wird getrieben von dem Bedarf, spezifische und eindeutige Kriterien für pathologische Situationen und die Wirksamkeit therapeutischer Interventionen an die Hand zu bekommen. Die meisten der heute verwendeten - und in der medizinischen Praxis weiterhin unentbehrlichen molekularen Biomarker - sind relativ unspezifisch und vieldeutig. Dazu gehören der Blutzuckerspiegel und die Cholesterin- und Blutfettwerte ebenso wie manche sogenannte „Krebsmarker" wie CEA und PSA.

Inzwischen werden ständig neuartige Biomarker mit Hilfe neuer Technologien wie Genomik, Proteomik und Metabolomik beschrieben, die teilweise weit höhere Spezifität und Aussagekraft haben. Dazu gehören Genvarianten bis hin zu langen DNA-Sequenzen, Mikro-RNAs, Proteinmodifikationen und auch niedermolekulare Substanzen wie Peptide und bestimmte Hormone. Das sind die Gebiete, auf denen die Biomarker-Forschung vor allem vorangetrieben wird. Die Krebsforschung kommt ohne Biomarker der genetischen Veränderungen in den Tumoren nicht aus, um zu einer schlüssigen Klassifizierung, die eine Therapieentscheidung ermöglicht, zu gelangen. Die Identifizierung genomischer Biomarker für die verschiedenen Krebsvarianten ist eines der Ziele des Internationalen Krebsgenomkonsortiums. Individuelle genetische Unterschiede und Populationsvarianten sollen in diesem Dossier aber nicht abgehandelt werden. Darüber ist bereits, beispielsweise im Dossier „Personalisierte Medizin", berichtet worden.

Hochdurchsatzanalysen mit Microarrays dienen der Bestimmung von MicroRNA-Profilen, die als Krebs-Biomarker dienen können. © Intern. Cancer Genome Consortium

Die Schwerpunkte der molekularen Biomarker-Forschung haben sich in den letzten Jahren von den Proteinen auf die Nukleinsäuren verlagert. Das liegt vor allem an den gewaltigen Fortschritten der Nukleinsäure-Analytik wie Microarray-Technologien und „next generation sequencing", die einfach, rasch und kostengünstig durchgeführt werden können. Das heißeste Eisen sind derzeit microRNA-Profile als Biomarker für komplexe Krankheiten. Proteine als die „klassischen" molekularen Biomarker für biologische Prozesse und Zustände sind dabei aber keineswegs aus der Mode gekommen. Auch hier setzen neue Technologien die Maßstäbe, seien es massenspektrometrische oder immunologische Verfahren oder Hochdurchsatz-Assays für Proteomanalysen. Besonders die an Regulationsmechanismen und Signalketten beteiligten Proteinklassen, darunter Kinasen, Phosphatasen und Proteasen, werden auf ihr Potenzial als Biomarker intensiv erforscht.

Zur Einteilung von krankheits- und arzneimittelbezogenen Biomarkern

Eine allgemeine Unterscheidung zwischen krankheitsbezogenen und arzneimittelbezogenen Biomarkern, wie sie zum Beispiel in der Wikipedia vorgenommen wird, erscheint nicht immer sinnvoll, da es vielfache Überlappungen gibt. Wir schlagen stattdessen folgende Einteilung vor:

  • Diagnostische Biomarker, das sind Parameter für bestehende Krankheiten;
  • Prognostische Biomarker, das sind Parameter für die mögliche oder wahrscheinliche Entwicklung von Krankheiten;
  • Arzneimittelbezogene Biomarker, das sind Parameter für die Wirksamkeit von Medikamenten in der Therapie.

Für alle Biomarker, die in der Klinik serienmäßig eingesetzt werden sollen, gilt:

  1. Die Probe, in der gemessen werden soll, muss leicht zugänglich sein; im Idealfall soll sie vom Patienten nichtinvasiv entnommen werden können, beispielsweise eine Urin-, Speichel- oder Blutprobe.
  2. Die Probe muss schnell analysiert werden können, am besten so, dass der Arzt die Ergebnisse während der Behandlung des Patienten berücksichtigen kann.
  3. Der Biomarker muss gut evaluiert sein, also reproduzierbare Ergebnisse liefern, die als Indikatoren für eng umrissene Krankheitsbilder oder biologische Prozesse dienen können.

Prognostische oder diagnostische Biomarker, die völlig eindeutige Schlussfolgerungen erlauben, wird es kaum geben. Es müssen daher immer weitere Merkmale herangezogen und die Gesamtsituation des Patienten berücksichtigt werden. Ein Beispiel ist der PSA-Test, die Bestimmung des Prostata-spezifischen Antigens im Blut von Männern zur Früherkennung des Prostatakarzinoms. Seit vielen Jahren werden heftige Debatten geführt, ob der Test sinnvoll sei. Laut einer europäischen Langzeitstudie wurde unter 10.000 auf PSA getesteten Männern in sieben Fällen der Tod durch Prostatakrebs vermieden. Dem standen hunderte von Fällen gegenüber, in denen falsch positive Resultate zu Biopsien oder Operationen mit teilweise massiven Nebenwirkungen geführt hatten. Andererseits können Urologen auf den Test kaum verzichten, da Änderungen des PSA-Spiegels im Serum während des Verlaufs einer Behandlung Informationen über den Erfolg oder Misserfolg der Therapie liefern. Als arzneimittelbezogener Biomarker bei der Therapie von Prostataleiden ist der PSA-Test derzeit der beste verfügbare Indikator. An neueren, genaueren Biomarkern besteht aber großer Bedarf.

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Ein Hormon ist eine biochemisch aktive Substanz, die als Botenstoff von ihrem Entstehungsort zu ihrem Zielort transportiert wird (häufig über das Blut) und dort eine Reaktion in der Zelle auslöst. Insulin wird z.B. in der Bauchspeicheldrüse produziert, gelangt über das Blut zum Muskel und sorgt dort für eine Senkung des Blutzuckerspiegels.
  • Nukleinsäure ist der Oberbegriff für DNA und/oder RNA.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • In einem "Array" sind viele Proben fein säuberlich nebeneinander aufgetragen. Es ist ein Medium, mit dem bekannte und unbekannte DNA-Sequenzen und Proteine aufgrund von Basenpaarungen und Protein-Protein-Interaktionen in großem Durchsatz identifiziert werden.
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Das Proteom ist die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt unter definierten Bedingungen vorhandenen Proteine in einem Lebewesen, einem Gewebe oder einer Zelle.
  • Der Prostatakrebs ist ein bösartiger Tumor der Vorsteherdrüse.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Eine Biopsie ist eine Entnahme und Untersuchung von Gewebe aus dem lebenden Organismus. Sie wird oft eingesetzt, um zu klären, ob ein Tumor gutartig oder bösartig ist.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Kinasen sind Enzyme, die eine Phosphatgruppe von ATP (Adenosintriphosphat) auf andere Enzyme oder chemische Verbindungen übertragen und diese somit phosphorylieren.
  • Die Prostata oder Vorsteherdrüse ist eine männliche Geschlechtsdrüse, die ein Sekret produziert, das bei der Ejakulation in die Harnröhre abgegeben wird und sich dort mit dem Samen vermischt.
  • Die Pathologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Erforschung und Lehre von den Ursachen, der Entstehung, der Verlaufform und der Auswirkungen von krankhaften Symptomen sowie von Missbildungen beschäftigt.
  • Ein Assay ist ein standardisierter Reaktionsablauf zum Nachweis einer Substanz mit einer spezifischen Methode (Bsp.: ELISA).
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/dossier/entwicklung-neuer-molekularer-biomarker/