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Epigenetik – Vererbung ohne Änderung der DNA-Sequenz

Die früher heftig umstrittene Epigenetik, die Vererbung von Eigenschaften, ohne dass die DNA-Sequenz verändert wird, steht heute im Zentrum biologischer Forschung. Sie ist Gegenstand zahlreicher nationaler und internationaler Forschungsprogramme. Viele zelluläre Regulations- und Differenzierungsprozesse werden durch epigenetische Mechanismen gesteuert, die sich auf verschiedenen Ebenen abspielen – wie der DNA, der Histone, Nukleosomen und der Chromatinfaltung.

Glossar

  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Eine Base ist ein Bestandteil von Nukleinsäuren. Es gibt vier verschiedene Basen: Adenin, Guanin (Purinabkömmlinge), Cytosin und Thymin bzw. Uracil (Pyrimidinabkömmlinge). In der RNA ersetzt Uracil Thymin.
  • Die vier Basen liegen in der DNA-Doppelhelix immer als Paare vor. Aufgrund der chemischen Struktur ist eine Paarbildung nur zwischen A und T (DNA) bzw. A und U (RNA) sowie C und G möglich. A und T (U) sowie C und G werden deshalb auch als komplementär bezeichnet.
  • Chromosomen sind die unter dem Mikroskop sichtbaren Träger der Erbanlagen. Die Anzahl der im Zellkern vorhandenen Chromosomen ist artspezifisch. Beim Menschen sind es zweimal 23. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen liegen Chromosomen in Körperzellen sowie in befruchteten Eizellen paarweise als sog. homologe Chromosomen vor. In den Keimzellen ist nach Abschluss der Reifungsteilungen nur ein einfacher Chromosomensatz vorhanden.
  • Cytosin (Abkürzung: C) ist ein Bestandteil (eine Base) der Nukleinsäuren und ein Pyrimidin-Abkömmling.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Guanin (Abkürzung: G) ist ein Bestandteil (eine Base) der Nukleinsäuren und ein Purin-Abkömmling.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Als Keimbahn bezeichnet man die Zellenfolge, die von der befruchteten Eizelle (Zygote) bis zu den Keimzellen des neuen Individuums führt.
  • Keimzellen sind die Geschlechtszellen (Eizellen, Spermien) eines Organismus .
  • Die Meiose ist die Reife- und Reduktionsteilung bei der Bildung von Keimzellen (Ei- und Samenzellen). Die Meiose besteht aus zwei Schritten: Zuerst wird die diploide Chromosomenzahl halbiert (in menschlichen Zellen von 46 auf 23). Die nachfolgende Teilung findet ähnlich wie die normale Zellteilung, die Mitose, statt. Letztlich entstehen durch die Meiose vier haploide Keimzellen.
  • Mitose ist der Fachbegriff für die Zellteilung, bei der nach vorheriger Verdoppelung der DNA (Replikation) jede Tochterzelle einen vollständigen Chromosomensatz erhält.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Unter Selektion im biologischen Sinn versteht man die Auslese von Organismen aufgrund ihrer Merkmale. Dies kann einerseits durch natürliche Selektionsmechanismen ("survival of the fittest") im Zuge der Evolution geschehen. Unter künstlicher Selektion versteht man andererseits die Auslese von Organismen durch den Menschen, z.B. in der Zucht. Auch in der Gentechnik wird künstliche Selektion angewandt, um einen gentechnisch veränderten Organismus anhand neu eingebrachter Eigenschaften (z. B. Antibiotikaresistenz) zu identifizieren.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Die Zelldifferenzierung bezeichnet die Spezialisierung von Zellen in Bezug auf ihre Funktion und ihre Struktur. So entstehen aus undifferenzierte Stammzellen verschiedene Zelltypen wie Herzmuskel-, Nerven- oder Leberzellen, die ganz unterschiedlich ausssehen und verschiedene Aufgaben erfüllen.
  • Chromatin ist ein Komplex aus Proteinen und DNA, das in der Interphase der Mitose auftaucht. Es stellt die entspiralisierten Chromosomen dar.
  • Ein Nukleosom ist eine Verpackungseinheit innerhalb der Chromosomen, die aus Histonen und DNA bestehen.
  • Histone sind Eiweiße, die der geordneten Verpackung der DNA-Helix in Form von Chromosomen dienen. Dabei wird die lange DNA-Helix um die Histone herum gewunden. Diese Komplexe aus DNA und Histonen werden Nukleosomen genannt und bilden die Untereinheit der Chromosomen.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.
  • Methylgruppen sind Atomgruppierungen mit der Zusammensetzung -CH3.
  • Methylierung ist die Einführung von Methylgruppen in organische Verbindungen.
  • Methyltransferasen sind Enzyme, die eine Methylgruppe auf ihre Substrate übertragen, wie z.B. die DNA-Methyltransferase.
  • Tumorsuppressorgene sind Gene, deren Produkte die Zellteilung kontrollieren oder die Apoptose (programmierter Zelltod) auslösen, z.B. p53.
  • Bundesministerium für Bildung und Forschung
Computersimulation eines Nukleosoms; Frontal- und Seitenansicht © K. Rippe, DKFZ

Die Epigenetik ist während der letzten Jahrzehnte von einem in der Fachwelt heftig umstrittenen – allenfalls als bizarre Ausnahme akzeptierten – Randphänomen zu einem Brennpunkt der zell- und molekularbiologischen Forschung und Gegenstand vieler hundert wissenschaftlicher Publikationen jährlich herangewachsen. Man hat epigenetische Mechanismen inzwischen in fast allen Zellen gefunden, in denen danach gesucht wurde. Sie spielen bei den zellulären Regulationsmechanismen eine wichtige Rolle, sie steuern grundlegende Differenzierungsprozesse in den Zellen, tragen zur Vielfalt der Variationen bei und sind entscheidend an der Individualentwicklung der Organismen – von der Embryogenese bis zum Alternsprozess und Tod – beteiligt.

Unter Epigenetik versteht man die Vererbung veränderter Genfunktionen ohne Änderung der DNA-Sequenz. Epigenetische Modifikationen können durch Umweltfaktoren hervorgerufen werden. Die Erbitterung, mit der der wissenschaftliche Streit darüber ausgetragen wurde, rührt vor allem daher, dass epigenetische Eigenschaften nicht nur durch normale Zellteilungen (Mitosen) auf die Tochterzellen übertragen werden können, sondern in manchen Fällen auch über die Reifeteilung (Meiose) hinweg auf die Keimzellen und damit auf nachfolgende Generationen. Das heißt, der im 20. Jahrhundert mühsam errungene Sieg der Darwinschen Selektionstheorie über die von Lamarck vor über 200 Jahren postulierte „Vererbung erworbener Eigenschaften“ muss relativiert werden und die für unüberwindlich gehaltene Barriere zwischen einer Vererbung in der Keimbahn (Eizellen und Spermien) und im Soma (Körperzellen) wird durchlässig. Es scheint so, dass es gerade bei hoch entwickelten Organismen wie den Säugtieren ein besonders komplexes Instrumentarium epigenetischer Mechanismen gibt.

Die verschiedenen Ebenen des Epigenoms

Array der DNA-Methylierungen von Normalgewebe (N) und Tumoren (T) der Prostata © C. Plass, DKFZ

Epigenetische Modifikationen erfolgen auf verschiedenen Organisationsebenen, die der Basensequenz der DNA – der Ebene des klassischen genetischen Codes und der Genveränderungen durch Mutationen – überlagert sind. Alle epigenetischen Veränderungen zusammen bilden das Epigenom. Einer der wichtigsten epigenetischen Regulationsmechanismen ist die Übertragung einer Methylgruppe auf die DNA-Base Cytosin durch bestimmte Enzyme, sogenannte Methyltransferasen. Dadurch kann die betreffende Gensequenz nicht mehr abgelesen werden. Diese Methylierungen sind nur möglich – zumindest beim Menschen und anderen Säugetieren – wenn auf das Cytosin (C) ein Guanin (G) folgt. Derartige CG-Sequenzen kommen im menschlichen Genom etwa 30 Millionen Mal vor; ein großer Teil davon ist methyliert. Bei Krebszellen findet man oft ein von den Normalzellen stark abweichendes Methylierungsmuster. In einigen Fällen könnte die Krebsentstehung ursächlich mit einer Stilllegung von Tumorsuppressorgenen (wie dem p53) durch Methylierung zusammenhängen, in anderen Fällen zeichnet sich der Krebsprozess eher durch einen Mangel an Methylgruppen aus.

Eine zweite Ebene der Epigenetik stellen die Histonproteine dar, die in den Nukleosomen als Komplex von acht Molekülen vorliegen, um den jeweils 147 Basenpaare der DNA gewickelt sind. An den aus den Nukleosomen heraushängenden Aminosäure-Schwänzen werden durch spezifische Enzyme bestimmte chemische Gruppen wie Acetyl-, Methyl- , Phosphat- oder Ubiquitinreste angelagert oder abgespalten, wodurch sich die Verpackungsdichte der DNA verändert und die Aktivität der betroffenen Gene moduliert werden kann. Dieses Modifikationsmuster der Histone wird bei der Mitose an die Tochterzellen vererbt und ist einer der grundlegenden Mechanismen für die unterschiedliche Differenzierung von Körperzellen. Die Gesamtheit der epigenetischen Histonmodifikationen und ihrer Funktionen bezeichnet man als Histon-Code.

Die Nukleosomen und die DNA-Protein-Komplexe sind in den Chromatinfasern der Chromosomen in komplexer Weise aufgefaltet, wodurch Bereiche, die in der DNA-Sequenz weit voneinander entfernt sind, nebeneinander liegen und miteinander interagieren können. Auch diese Effekte können epigenetisch weitervererbt werden. Bei den als Zentromere bezeichneten spezialisierten Regionen der DNA, an denen die Spindelfasern für die Zellteilung ansetzen, hat sich herausgestellt, dass ihre Position durch epigenetische Mechanismen und nicht durch die Basensequenz gesteuert wird. Als Ansatzpunkt für die Spindelfasern dient eine Variante eines Histonproteins, das CenH3, das nur in den Nukleosomen der Zentromere vorkommt. Bei einer Überproduktion an CenH3 kommt es zu Missbildungen des Spindelapparates und fehlerhaften Zellteilungen. Sie führen zu schweren Entwicklungsstörungen und sind oft auch für Krebszellen charakteristisch.

Umwelteinflüsse und ihre Vererbung

Lokalisation des Histons CenH3 (rot) in den Centromeren der Chromosomen (blau) © S. Ehrhardt, Universität Heidelberg

Dass auf dem Weg über die Epigenetik Prägungen durch die Umwelt auf die Nachkommen weitergegeben werden können, wird heute kaum mehr bestritten, auch wenn für den Menschen, anders als im Tierversuch, hieb-und stichfeste Beweise kaum erbracht werden können. Überzeugende indirekte Hinweise gibt es aber in Fülle. Schwere Hungersnöte, denen schwangere Frauen ausgesetzt waren, beeinträchtigen nicht nur die Gesundheit des eigenen Kindes, sondern auch die der Enkel, wie Langzeitbeobachtungen gezeigt haben. Eine ähnliche Weitergabe von Erfahrungen wurde auch vom Vater auf Söhne und Enkel nachgewiesen.

Die epigenetische Programmierung des Organismus setzt bereits in der frühen Embryonalentwicklung ein. Für Mäuse konnte auch gezeigt werden, dass der Embryo im Mutterleib besonders sensibel auf Umweltreize reagiert. Das gilt sicher auch beim Menschen. Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft massive häusliche Gewalt erfahren haben, zeigen häufig epigenetische Veränderungen im Gen für den Glukokortikoidrezeptor, der den Signalweg des Stresshormons Cortisol reguliert. Eine wichtige Rolle in der Verkettung von Umweltfaktoren und Epigenom könnte auch das Hitzeschockprotein Hsp90 spielen, das für den Funktionserhalt von Signalproteinen, die zwischen den Zellen die Kommunikation gewährleisten, wichtig ist. Hsp90 ist ein sogenanntes Chaperon, das dazu beiträgt, dass Proteine ihre korrekte räumliche Faltung einnehmen und bewahren; es kommt in praktisch allen Organismen vor und wird in den Zellen besonders bei Stress (wie zum Beispiel erhöhter Temperatur) vermehrt gebildet. Weitere ebenfalls intensiv erforschte Kandidaten für die epigenetische Regulation sind die bei der Genregulation und besonders beim Stummschalten von Genen maßgeblich beteiligten microRNAs. So hat man in Krebszellen regulatorisch inaktive, methylierte microRNAs gefunden.

Welcher Mechanismus der Vererbung über die Meiose hinweg an die Nachkommen zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Offenbar bleibt die entsprechende Information zumindest teilweise über die Befruchtung der Eizelle durch die Spermazelle erhalten. Nach mehreren Befruchtungsvorgängen und Reifeteilungen scheint diese Information sukzessive verloren zu gehen. Doch man kennt Beispiele aus dem Tier- und besonders dem Pflanzenreich, dass epigenetische Einflüsse – ausgelöst durch Chemikalien, Nahrung, Bakterieninfektionen, hohe Temperaturen, Strahlung und andere Umweltreizen – sogar über viele Generationen vererbt werden.

Forschungsschwerpunkt Epigenetik

Die Bedeutung der Epigenetik im heutigen Weltbild der Lebenswissenschaften spiegelt sich in einer großen Zahl universitärer, nationaler und internationaler Forschungsprogramme wider. Kaum ein auf diesem Gebiet tätiger Forscher, der nicht an mindestens einem solchen Programm beteiligt ist. An erster Stelle sei das dem Humangenomprojekt nachempfundene, geleitete Human-Epigenomprojekt genannt, das vom International Human Epigenome Consortium (IHEC) geleitet wird. Seine deutschen Beiträge sind im Deutschen Epigenom Programm (DEEP) zusammengefasst, an dem sich unter anderem das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg und das Freiburger Max-Planck-Institut für Immunologie und Epigenetik (MPI) beteiligen. Prof. Dr. Thomas Jenuwein, der am MPI den – seit fünf Jahren auch im Namen hervorgehobenen – Schwerpunkt Epigenetik etablierte, hatte auch das Europäische Epigenom-Exzellenznetzwerk geleitet. In seiner Nachfolge steht im 7. Forschungsrahmenprogramm der EU das Exzellenznetzwerk „EpiGeneSys“ mit dem Fokus auf der Verbindung von Epigenetik und Systembiologie. Zwischen dem MPI, der Universität und dem Universitätsklinikum Freiburg ist ein Sonderforschungsbereich Medizinische Epigenetik mit Projekten von der Grundlagenforschung bis hin zu klinischen Anwendungen eingerichtet worden. Mit der Erforschung epigenetischer Modifikationen bei Krebs ist das vom BMBF geförderte Konsortium CancerEpiSys befasst, an dem unter anderem Forscher aus Heidelberg und Ulm beteiligt sind. Die molekularen Analysen von Tumoren umfassen am DKFZ nicht nur die komplette Genomsequenz, sondern zunehmend auch das Epigenom.

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