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Metabolische Erkrankungen

Unter metabolischen Erkrankungen versteht man Störungen des intermediären Betriebsstoffwechsels, die angeboren oder erworben sein können. Sowohl die Ausmaße als auch das Vorkommen von Stoffwechselkrankheiten sind dabei sehr unterschiedlich und reichen von weit verbreiteten „Volkskrankheiten“ wie Diabetes bis hin zu seltenen Erbkrankheiten mit oftmals tödlichen Folgen. Unter anderem durch neue Ansätze in der Genomforschung rücken metabolische Erkrankungen vermehrt in den Fokus von Wissenschaft und Industrie.

Stoffwechselstörungen lösen häufig Folgeerkrankungen aus wie Osteopenie, die als Vorstufe der Osteoporose zum Knochenschwund führt. © Dr. J. Barranger und Dr. L.W. Poll

Zu den angeborenen Erkrankungen zählen meist genetisch determinierte Enzymdefekte, die je nach Aufgabe des Reaktionsproduktes Organausfälle verursachen können. Dagegen sind erworbene Störungen des Intermediärstoffwechsels auf Substratmangel zurückzuführen oder auf exogen induzierte Enzymmängel. Rund 11.000 angeborene Stoffwechselerkrankungen des Menschen sind bekannt und beschrieben, davon werden zirka 200 von Anfällen und Epilepsie (z.B. Phenylketonurie) begleitet (*1).

Selten vs. weit verbreitet

Das Vorkommen von Stoffwechselkrankheiten ist unterschiedlich. Neben seltenen Erkrankungen wie dem Gaucher-Syndrom (Häufigkeit 1:100.000) finden sich weit verbreitete „Volkskrankheiten“ wie das Metabolische Syndrom, der Diabetes (7 % der Bevölkerung), die Gicht oder die sehr häufige Milchzuckerintoleranz im Erwachsenenalter bzw. generell andere Nahrungsmittelunverträglichkeiten. Bislang sind etwa 500 enzymatische Defekte bekannt, die den Metabolismus der intrazellulären Organellen (Lysosomen, Peroxisomen und Golgi-Apparat), den Energiestoffwechsel und die Synthese sowie den Abbau von Proteinen und Lipiden betreffen.

„Leichte“ und „schwere“ Ausmaße

Stoffwechselkrankheiten sind im Allgemeinen Erkrankungen des gesamten Organismus, können jedoch „leichte“ (wie z.B. Milchzuckerintoleranz) oder „schwere" Ausmaße bzw. Symptome haben. Bei vielen metabolischen Störungen steht der Funktionsdefekt von Organen oder eines Systems im Vordergrund. Leidet eine Person etwa am sogenannten Gaucher-Syndrom, bei dem es dem Körper an einem Enzym zum Abbau zuckerhaltiger Stoffe mangelt, schwellen Organe des Patienten wie Milz, Leber oder Lunge an. Irreparable Schäden entstehen, die zum Tod führen können. Bei bestimmten Stoffwechselerkrankungen kann der Körper Speicher- und Botenstoffe nicht mehr abbauen, der Stoffwechsel im Organismus wird gestört.

Treten mehrere Fettstoffwechselstörungen auf, wird auch das Gehirn maßgeblich beeinträchtigt, die Skelettmuskulatur dagegen bei Zuckerstoffwechselstörungen. Von primären metabolischen Myopathien spricht man bei Erkrankungen der Muskulatur, die auf genetisch bedingten Störungen des anaeroben oder aeroben Energiestoffwechsels beruhen. Hierbei kommt es als Folge zu Muskelkrämpfen, Muskelschwund, belastungsinduzierbarer Muskelschwäche und Kreatinkinaseerhöhungen in verschiedener Ausprägung. Zu den metabolischen Myopathien gehören sowohl Glykogenspeicher-Erkrankungen wie Morbus Pompe (1 von 40.000 Lebendgeburten), bei der der Körper genetisch bedingt nicht in der Lage ist, das Enzym α-1,4-Glukosidase in ausreichender Menge zu produzieren, als auch Lipidmyopathien und Einzelenzym-Stoffwechselerkrankungen (z.B. MAD-Mangel). Stoffwechselstörungen sind häufig die Konsequenz von beispielsweise Zöliakie, Sprue und dadurch entstehenden Vitaminmangel-Zuständen, die zur Blutarmut oder Infektionsanfälligkeit führen können. Auf der anderen Seite können Stoffwechselkrankheiten selbst Ursache für Erkrankungen wie Arteriosklerose sein.

Neurometabolische Erkrankungen

Treten Stoffwechselerkrankungen bereits zum Beispiel in den ersten Lebensmonaten auf, so sind sie zumeist mit ausgeprägter neurologischer Dysfunktion verbunden. Das zentrale Nervensystem mit seiner Entwicklung bis zur Adoleszenz ist besonders anfällig für die Entwicklung einer metabolischen Enzephalopathie, da durch den enzymatisch determinierten Defekt benötigte Stoffwechselbausteine fehlen und/oder toxische Metaboliten bzw. pathologische Abbauprodukte akkumulieren. Hereditäre Stoffwechseldefekte wie das Crigler-Najjar-Syndrom haben zumeist eine Schädigung des Nervensystems zur Folge: Man spricht von neurometabolischen und heredodegenerativen Erkrankungen.

„Tödliches Quartett“ als erstes Signal

Metabolische Erkrankungen, allen voran das metabolische Syndrom bzw. „tödliche Quartett“ (Übergewicht, Fettstoffwechselstörungen, Bluthochdruck sowie Insulinresistenz), sind von einer großen Anzahl von Stoffwechsel-Verschiebungen gekennzeichnet, die bereits lange vor dem Auftreten der eigentlichen Erkrankung erkannt und beeinflusst werden können. Die Teilerkrankungen des metabolischen Syndroms bedürfen einer voneinander unabhängigen Behandlung, während die nicht-medikamentösen Ansätze allerdings weitgehend ähnlich sind. Hierzu zählen unter anderem eine Gewichtsreduktion sowie Bewegung bzw. Muskelarbeit. Erst wenn diese Strategien keinen Erfolg gebracht haben, werden Medikamente empfohlen - zum Beispiel Fibrate oder Cholesterin-Synthese-Hemmer (Statine).

Hoffnungsträger Stammzellen- und Gentherapie?

Erblich bedingte Stoffwechselstörungen wie das Gaucher-Syndrom können beträchtliche Ausmaße annehmen, wie zum Beispiel einen vergrößerten Bauch. © Dr. J. Barranger und Dr. L.W. Poll

Durch den wissenschaftlichen Fortschritt in den letzten Jahren ist deutlich geworden, dass Ansätze wie z.B. die funktionelle und medizinische Genomforschung zu erheblichen Fortschritten in der Diagnostik und Therapie von Stoffwechselkrankheiten beitragen können. So ist es Wissenschaftlern und Ärzten kürzlich erstmals auch gelungen, bei einem Kleinkind eine erblich bedingte, tödliche Stoffwechselkrankheit mit Hilfe der Gentherapie zu heilen. Im Zusammenhang mit der sogenannten Molybdän-Cofaktor-Defizienz (MoCo), bei der es zu giftigen Sulfit-Ablagerungen im Gehirn kommt, wurde eine Methode gefunden, gezielt die fehlende genetische Information einzuschleusen.

Bei der unheilbar vererblichen Mukoviszidose werden im Hinblick auf die Entwicklung einer ursachenbezogenen Therapie neue Ansätze erforscht, wie z.B. die funktionelle bzw. pharmakologische CFTR-Korrektur. Hierbei werden alternative Ionenkanäle dazu verwendet, die fehlende Funktion der Chloridkanäle zu übernehmen bzw. auszugleichen. Diskutiert wird zudem ein Verfahren, das als “Transfektion” bezeichnet wird. Hierbei wird Fremd-DNA in Bakterien oder Viren eingebracht, die dann für einen Gentransfer sorgen sollen. Die Stammzelltherapie ist für viele Betroffene mit metabolischen Krankheiten wie beispielsweise der Mukoviszidose die letzte Hoffnung auf eine Besserung ihres Gesundheitszustandes. Allerdings ist dieser Bereich durch ethische Bedenken belastet, sowohl in der medizinischen Forschung als auch in der gesellschaftlichen Diskussion.

Identifizierung von Stoffwechselgenen als Ansatz

Seit Kurzem werden zudem sogenannte genomweite Assoziationsstudien mit Stoffwechselprodukten durchgeführt, bei denen mit Hilfe von DNA-Microarrays (vulgo Chips) quer über das ganze Genom Hunderttausende Genvariationen der Probanden bestimmt werden. Treten Genvariationen in einer Gruppe besonders häufig auf, kann man somit den genomischen Lokus identifizieren, in welchem Kandidatengene liegen können, und durch weitere DNA-Analysen auf entsprechende Gene bzw. funktionelle Genvariationen schließen. Die Erkennung entsprechend involvierter Gene gilt als Grundlage, um Therapien für die Behandlung von Stoffwechselkrankheiten zu entwickeln.

Forschungsgebiet auf dem Vormarsch

Ein Drittel der Forschungsprojekte deutscher Biotechfirmen konzentriert sich auf Krebserkrankungen. Daneben rücken aber auch metabolische Erkrankungen vermehrt ins Zentrum. Deren Anteil konnte in den vergangenen Jahren von zwei auf fünf Prozent ausgebaut werden (*2). Auf europäischer Ebene ist die Onkologie mit insgesamt 516 Wirkstoffkandidaten zwar noch immer das am intensivsten beforschte Therapiegebiet, jedoch gelangen metabolische Erkrankungen mit derzeit 128 Wirkstoffen immer mehr in den Fokus (zum Vergleich: Infektionskrankheiten mit 262 Wirkstoffen). Hinsichtlich des Umsatzes mit Biotech-Medikamenten (Biopharmazeutika) liegen Stoffwechselerkrankungen in der Bundesrepublik Studien zur Folge dagegen mit 768 Mio. Euro vorn, gefolgt vom Indikationsgebiet Infektionen mit 528 Mio. Euro (*3).

Literatur:

(*1) Leary LD, Nordli DR, De Vivo Jr, De Vivo DC. Epilepsy in the setting of inherited metabolic and mitochondrial disorders. In:
Wyllie E (ed). The treatment of epilepsy. Principles and practice. 3rd ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2001; 637–56.

(*2) Studie zum Ländervergleich Deutschland und Schweiz. In: Novumed Biotech Finder, Novumed GmbH Life Science Consulting, Dr. Jörn Leewe

(*3) Boston Consulting Group (BCG)-Studie im Auftrag des VFA Bio

 

Glossar

  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) wird durch einen Mangel an Insulin hervorgerufen. Man unterscheidet zwei Typen. Bei Typ 1 (Jugenddiabetes) handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit, bei der körpereigene Immunzellen die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, zerstören. Typ 2 (Altersdiabetes) ist dagegen durch eine Insulinrestistenz (verminderte Insulinempfindlichkeit der Zielzellen) und eine verzögerte Insulinausschüttung gekennzeichnet.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Ein Gentransfer besteht in der Übertragung eines Gens in Empfängerzellen.
  • Insulin ist ein Hormon, das in den ß-Zellen der Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse gebildet wird und die Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt. Zuckerkranken (Diabetikern) fehlt dieses Hormon.
  • Lipide sind Fette und fettähnliche Substanzen.
  • Organelle sind subzelluläre Partikel, die von einer eigenen Membran umschlossen sind und denen bestimmte Funktionen zugeordnet werden können (z. B. Mitochondrien, Golgi-Apparat, Chloroplasten, Lysosomen). Sie kommen nur bei Eukaryoten vor.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die somatischen Gentherapie dient der Kompensation von Gendefekten. Dabei wird die korrekte Form des defekten Gen in Körperzellen eingeschleust.
  • Transfektion ist die Bezeichnung von Verfahren zum Einschleusen fremder DNA in eukaryotische Zellen.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Biopharmaka sind Arzneimittel, die mit Hilfe von biologischen Systemen hergestellt werden.
  • In einem "Array" sind viele Proben fein säuberlich nebeneinander aufgetragen. Es ist ein Medium, mit dem bekannte und unbekannte DNA-Sequenzen und Proteine aufgrund von Basenpaarungen und Protein-Protein-Interaktionen in großem Durchsatz identifiziert werden.
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Mit einem Gentest können durch die Analyse der DNA Rückschlüsse auf verschiedene Merkmale eines Individuums gezogen werden. Ein Gentest kann zur Aufklärung medizinisch-diagnostischer Fragen wie der genetischen Ursache einer Krankheit oder der Untersuchung von Krankheitsanfälligkeiten dienen. DNA-Analysen werden auch durchgeführt, um einen sogenannten Genetischen Fingerabdruck zu erstellen, mit dem Identitäts- und Verwandtschaftsfragen geklärt werden können.
  • Toxizität ist ein anderes Wort für Giftigkeit.
  • Die Pathologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Erforschung und Lehre von den Ursachen, der Entstehung, der Verlaufform und der Auswirkungen von krankhaften Symptomen sowie von Missbildungen beschäftigt.
  • Unter Degeneration verstehet man in einem medizinisch-biologischen Sinn die Rückbildung und den Verfall von Zellen, Geweben oder Organen.
  • Die Neurologie ist ein Teilgebiet der Medizin und befasst sich mit den Erkrankungen des Nervensystems.
  • Die Pharmakologie ist eine Wissenschaft, die sich mit der Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und Organismen befasst. Dabei gibt es zwei Verfahren zur Beurteilung: Die Pharmakokinetik beschreibt die Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Wirkstoffs, die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung des Arzneimittels im Organismus.
  • Epilepsien sind Funktionsstörungen des Gehirns, bei denen es zu spontanen, unkontrollierten Entladungen der Nervenzellen kommt. Kontrollieren diese Nervenzellen Muskelkontraktionen, kommt es zu Krämpfe und damit zu unkoordinierten, schnellen Bewegungen, die der Epilepsiekranke nicht steuern kann. Sind Nervenzellen betroffen, die für das Denken und Bewusstsein eine Rolle spielen, verliert ein Betroffener bei einem Anfall das Bewusstein.
  • Der Metabolismus oder auch Stoffwechsel umfasst Aufnahme, Transport, biochemische Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen in einem Organismus. Diese Vorgänge dienen sowohl dem Aufbau der Körpersubstanz als auch der Energiegewinnung. Die beiden gegensätzlichen Vorgänge des Metabolismus werden Anabolismus (aufbauende Vorgänge) und Katabolismus (abbauende Vorgänge) genannt. Viele Enzyme können sowohl katabol als auch anabol wirken, jedoch arbeiten solche Enzyme innerhalb eines biochemischen Weges in der Zelle (z.B. Glykolyse und Gluconeogenese) nicht in beiden Richtungen zugleich.
  • Ein Mitochondrium ist ein von einer Doppelmembran umschlossenes Organell, das im Zellinneren der Eukaryonten vorkommt. Als "Kraftwerk der Zelle" dient es der Energiegewinnung, weshalb Zellen mit hohem Energiebedarf (z. B. Muskel- oder Nervenzellen) viele Mitochondrien enthalten.
  • Vitamine sind lebenswichtige organische Verbindungen, die mit der Nahrung aufgenommen werden müssen, da sie der Körper nicht selbst synthetisieren kann. Sie sind für die Regulation des Stoffwechsels verantwortlich, indem sie die Verwertung von Kohlenhydrate, Proteine und Mineralstoffe ermöglichen. Man unterscheidet zwischen fettlöslichen und wasserlöslichen Vitaminen. Vitamin C ist zum Beispiel für die Stärkung des Immunsystems zuständig. Ausnahme: Vitamin D kann vom Körper produziert werden, solange genug Sonnenlicht vorhanden ist.
  • Aerob bedeutet "mit Sauerstoff".
  • Anaerob bedeutet "lebt ohne Sauerstoff".
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