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Rekrutierung des Immunsystems zur Vorbeugung und Behandlung von Krebs

Die Aktivierung des körpereigenen Immunsystems zur Bekämpfung von Krebs ist nicht mehr nur ein vielversprechendes Therapiekonzept, sondern wird bereits in der medizinischen Praxis angewendet. Erste Immuntherapeutika sind zugelassen; viele weitere befinden sich im experimentellen Stadium oder in klinischen Studien. Impfungen zur Vorbeugung bestimmter Krebskrankheiten werden schon im großen Umfang erfolgreich eingesetzt.

Regulatorische T-Zelle im Rasterelektronenmikroskop. © DKFZ

Mit der Krebsimmuntherapie verfolgt man das Konzept, die eigentlich für das Abtöten von Bakterien- oder Virus-infizierten Zellen verantwortlichen T-Lymphozyten (T-Zellen) des Immunsystems auch für die Abwehr von Krebszellen im Körper zu rekrutieren. Jahrzehntelang hat man diesen bestechenden Therapieansatz erforscht, aber er scheiterte immer wieder daran, dass Tumorzellen über raffinierte Tarn- und Verteidigungsstrategien gegen die T-Lymphozyten verfügen. Diese können beispielsweise durch bestimmte, von den Krebszellen sezernierte Botenstoffe ruhiggestellt oder am Eindringen in das Krebsgewebe gehindert werden.

Regulatorische T-Zellen sorgen für die Selbstkontrolle des Immunsystems, um Autoimmunkrankheiten und Allergien zu vermeiden, unterdrücken dabei aber auch die Krebsabwehr. Tumorzellen tragen auf ihren Oberflächen immunsuppressive Moleküle, die ebenfalls dafür sorgen, dass körpereigene Zellen von den Immunzellen nicht angegriffen werden. Damit T-Zellen den Tumor erkennen und angreifen können, müssen die Tumorzellen Merkmale aufweisen, mit denen sie sich von gesunden Zellen unterscheiden. Spezifische Tumorantigene zu identifizieren, die sich als Zielstrukturen für einen Impfstoff oder andere Immuntherapeutika eignen, ist sehr schwierig, da sich Tumorzellen von Person zu Person - ja sogar innerhalb desselben Tumors - oft stark unterscheiden.

Vor dem großen Durchbruch der Krebsimmuntherapie

Strategien, um die Schwierigkeiten zu überwinden, wurden Schritt für Schritt entwickelt. Heute steht die Krebsimmuntherapie nach Ansicht vieler Experten vor dem großen Durchbruch. Man hat die T-Zellen genetisch so verändert, dass sie bestimmte Strukturen in den Krebszellen erkennen. Mit Antikörpern, welche die immunsuppressiven Moleküle auf diesen Zellen blockieren, wird eine spezifische Immunantwort gegen den Krebs aktiviert. Die Tarnung der Tumorzellen wird dadurch überwunden, dass man die vom Tumor sezernierten Botenstoffe unterdrückt, sodass der Tumor für das Immunsystem sichtbar wird. Da bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs die Immunantwort meist nicht stark genug ist, versucht man diese zu stärken, indem man die Bildung und Zellteilung der T-Lymphozyten anregt. Durch Kombination der verschiedenen Ansätze erzielt man die beste Wirkung.

Eine Krebszelle dringt durch eine Öffnung der Blutgefäßwand. Wenn sie nicht von der körpereigenen Immunabwehr erkannt und abgetötet wird, kann sie sich in einem Organ festsetzen und eine Metastase bilden. © DKFZ

Bereits zugelassen ist eine Immuntherapie gegen metastasierten schwarzen Hautkrebs (Melanom). Diese beruht auf einem Antikörper gegen ein „Checkpoint"-Protein auf der Oberfläche der zytotoxischen T-Zellen, das die Immunantwort unterdrückt. Zur Behandlung von fortgeschrittenem Nieren- und Lungenkrebs laufen entsprechende klinische Studien. Ein therapeutischer Impfstoff gegen eine bestimmte Form von Hirntumoren, sogenannte niedriggradige Gliome, die sich durch eine einheitliche Mutation in einem Enzym auszeichnen, wird jetzt in einer klinischen Studie geprüft.

Gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs werden zur Zeit von der Firma Vaximm Impfstoffe erprobt, welche die vom Krebs induzierte Blutgefäßbildung verhindern, sodass der Tumor verhungert. Andere Forscher suchen auf den Oberflächenproteinen der Tumorzellen selbst oder der T-Helferzellen nach spezifischen Epitopen, bestimmten Peptidstrukturen, die eine Immunantwort auslösen und geeignete Ziele für eine Immuntherapie darstellen; solche Peptide können auch synthetisch hergestellt werden und mithilfe von Bioinformatik und Massenspektrometrie gescreent werden.

Modifizierte, gentechnisch optimierte Antikörper und Antigen-Antikörper-Komplexe, wie man sie zuvor nur als Impfstoffe zur Immunisierung gegen Infektionen verwendet hatte, können unter bestimmten Voraussetzungen auch als Instrumente zur Krebstherapie eingesetzt werden; entsprechende Untersuchungen bei Leukämien und B-Zell-Lymphomen sind vielversprechend.

Leider helfen die bisher entwickelten Immuntherapien nicht allen Patienten gleichermaßen, und oft weiß man nicht recht, warum das so ist. Manche Krebsarten sind bislang resistent gegen alle Ansätze, ihnen mit Immuntherapien beizukommen. Wie auch bei konventionellen Krebstherapien, etwa der Chemotherapie, sucht man das Problem über eine personalisierte Therapie in den Griff zu bekommen. Voraussetzung dafür sind verlässliche Biomarker. Jetzt ist ein Test entwickelt worden, der zeigt, ob das tumorspezifische Peptid auf der Oberfläche der Tumorzellen so präsentiert wird, dass es von den T-Zellen erkannt wird. So könnten die Chancen von Wirksamkeit oder Unwirksamkeit der Krebsimpfung schon vor der Behandlung ermittelt werden.

Von der prophylaktischen zur therapeutischen Krebsimpfung

Seit kurzem können in Deutschland Mädchen dem Krebs vorbeugen © NCI

Die erste Schutzimpfung gegen Krebs beim Menschen verhindert effektiv eine Erstinfektion mit humanen Papillomviren (HPV) der Typen 16 und 18, von denen Harald zur Hausen gezeigt hatte, dass sie Gebärmutterhalskrebs hervorrufen. Seit der HPV-Impfstoff 2006 zugelassen worden ist, sind vor allem in Amerika, Europa und Australien viele Millionen Mädchen und junge Frauen damit geimpft worden. Die Häufigkeit des Gebärmutterhalskrebses ist in diesen Ländern inzwischen deutlich gesunken. Gegen eine bereits erfolgte Infektion mit HPV oder einen sich bereits entwickelnden Krebs schützt der Impfstoff nicht; er ist also rein prophylaktisch. Papillomviren stehen im Verdacht, auch andere Krebserkrankungen der Haut und der Schleimhäute zu induzieren. Gegen den sehr häufigen weißen Hautkrebs ist bereits ein im Tiermodell prophylaktisch und therapeutisch wirksamer Impfstoff entwickelt worden - als Grundlage der klinischen Entwicklung eines Impfschutzes für besonders gefährdete Personen, deren Immunsystem ausgeschaltet oder geschwächt ist. Für die Entwicklung therapeutischer Impfstoffe gegen Gebärmutterhalskrebs konzentrieren sich die Forscher gegenwärtig auf die Identifizierung geeigneter HPV-Epitope auf den Virus-transformierten Tumorzellen und T-Helferzellen.

Impfungen sind in der Vergangenheit üblicherweise gegen Infektionskrankheiten durch Fremderreger wie zum Beispiel Viren entwickelt worden. Es ist daher naheliegend, dass man gerade auch bei solchen Krebsarten, die durch virale Erreger ausgelöst werden, nach Impfstrategien sucht. Dazu gehört das Epstein-Barr-Virus (EBV), das an der Entstehung einer ganzen Reihe unterschiedlicher Tumoren beteiligt ist. Man hat Oberflächenproteine von EBV zur gentechnologischen Herstellung von Antigen-Antikörper-Komplexen verwendet, um das körpereigene Immunsystem - dem damit eine EBV-Infektion vorgetäuscht wird - gegen B-Zell-Lymphome zu aktivieren. Erstmals wurden solche Komplexe damit in der Krebstherapie eingesetzt. Zuvor waren Antigen-beladene Antikörper nur für Impfstoffe zur Immunisierung gegen Infektionskrankheiten entwickelt worden. Einen anderen revolutionären Ansatz der Krebsimmuntherapie verfolgt die Impfung mit messengerRNAs, die für Tumorantigene kodieren und das Immunsystem zur Bildung von Makrophagen und Antikörpern gegen den Tumor stimulieren. Ein von dem Biotechnologie-Unternehmen Curevac entwickelter RNA-basierter Impfstoff zur Behandlung metastasierter Prostatakarzinome wird bereits in einer klinischen Phase IIb geprüft.

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Biotechnologie ist die Lehre aller Verfahren, die lebende Zellen oder Enzyme zur Stoffumwandlung und Stoffproduktion nutzen.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Gentechnik ist ein Sammelbegriff für verschiedene molekularbiologische Techniken. Sie ermöglicht, DNA-Stücke unterschiedlicher Herkunft neu zu kombinieren, in geeigneten Wirtszellen zu vermehren und zu exprimieren.
  • Lymphozyten sind eine Klasse der weißen Blutkörperchen, die in B- und T-Lymphozyten unterteilt werden und bei der Immunantwort des Körpers unterschiedliche Funktionen übernehmen (z. B. produzieren B-Lymphozyten Antikörper).
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Screening kommt aus dem Englischen und bedeutet Durchsiebung, Rasterung. Man versteht darunter ein systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um innerhalb einer großen Anzahl von Proben oder Personen bestimmte Eigenschaften zu identifizieren. In der Molekularbiologie lässt sich so z.B. ein gewünschter Klon aus einer genomischen Bank herausfiltern.
  • Transformation ist die natürliche Fähigkeit mancher Bakterienarten, freie DNA aus der Umgebung durch ihre Zellwand hindurch aufzunehmen. In der Gentechnik wird die Transformation häufig dazu benutzt, um rekombinante Plasmide, z. B. in E. coli, einzuschleusen. Hierbei handelt es sich um eine modifizierte Form der natürlichen Transformation.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Bioinformatik ist eine Wissenschaft, die sich mit der Verwaltung und Analyse biologischer Daten mit Hilfe modernster Computertechnik, befasst. Dient derzeit hauptsächlich zur Vorhersage der Bedeutung von DNA-Sequenzen, der Proteinstruktur, des molekularen Wirkmechanismus und der Eigenschaften von Wirkstoffen. (2. Satz: mwg-biotech)
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Der Prostatakrebs ist ein bösartiger Tumor der Vorsteherdrüse.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Eine Immuntherapie ist eine Behandlungsform von Krankheiten, bei der das Immunsystem einbezogen und ausgenutzt wird. Immuntherapeutische Verfahren werden unter anderem für die Behandlung von Allergien, Krebs, Infektions- und Autoimmunkrankheiten eingesetzt.
  • Ein Lymphom ist eine Gewebe-Neubildung in lymphatischen Geweben (Milz, Lymphknoten). Entzündliche, gutartige Vergrößerungen der Lymphknoten bei Infektionskrankheiten sind Ausdruck ihrer Abwehrtätigkeit. Maligne Lymphome sind bösartige Tumore des Lymphsystems und entstehen durch eine ungebremste monoklonale Vermehrung von Lymphozyten (weiße Blutkörperchen). Maligne Lymphome werden in Hodgkin-Lymphome und Non-Hodgkin-Lymphome unterteilt.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Die Prostata oder Vorsteherdrüse ist eine männliche Geschlechtsdrüse, die ein Sekret produziert, das bei der Ejakulation in die Harnröhre abgegeben wird und sich dort mit dem Samen vermischt.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Toxizität ist ein anderes Wort für Giftigkeit.
  • Ein Melanom ist eine Entartung der Pigmentzellen der Haut (Melanozyten). Die bösartige Form, das sogenannte maligne Melanom, wird auch schwarzer Hautkrebs genannt und ist ein Tumor, der tendenziell schon früh Tochtergeschwulste (Metastasen) bildet und daher als äußerst gefährlich gilt.
  • T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind wichtige Zellen der Immunabwehr (weiße Blutkörperchen), die Fremdstoffe (Antigene) erkennen, wenn sie an die Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. T-Lymphozyten sind zusammen mit B-Lymphozyten an der erworbenen (adaptiven) Immunantwort beteiligt, d.h. sie reagieren spezifisch auf einen Erreger.
  • Das Glioblastom oder auch Gliom ist eine sehr bösartige und schnell wachsende Krebserkrankung der Stützzellen (Gliazellen) des Gehirns. Damit ist diese Art von Hirntumor ein primärer (das heißt vom Hirngewebe selbst ausgehender) Tumor und keine metastatische Absiedlung.
  • Das Sezernieren einer Substanz oder Flüssigkeit ist das Absondern dieser Substanz oder Flüssigkeit aus einem Gewebe oder aus Zellen, meist ohne dass eine Drüse vorhanden ist.
  • Die Massenspektrometrie ist ein Verfahren zur Messung des Masse-zu-Ladung-Verhältnisses eines Teilchens. Bei biologischen Fragestellungen werden meist Proteine massenspektrometisch untersucht.
  • Ein Epitop ist der Bereich eines Antigenes, der von einem Antikörper erkannt wird. Antigene besitzen meist mehrere unterschiedliche Epitope auf ihrer Oberfläche. Ein Antikörper bindet selektiv an das Epitop, für das er spezifisch ist.
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