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Signaltransduktion - spannende Forschung mit Zukunft

Die Signaltransduktion gehört zu den besonders innovativen Forschungsfeldern in den Lebenswissenschaften. Das Lehrbuch „Die Molekularbiologie der Zelle“ ist dafür ein gewichtiger Beweis. Als der dicke Wälzer Mitte der 1980er Jahre in seiner ersten Auflage erschien, widmeten die Autoren um Bruce Alberts der Signalverarbeitung und der zellinternen Kommunikation nur wenige Abschnitte und vieles war „unklar“ oder „unbekannt“. In der aktuellen fünften Auflage gibt es nun ein ganzes Kapitel, das die „Mechanismen der Zellkommunikation“ zu erklären versucht. Zwar ist auch heute noch lange nicht alles verstanden und entschlüsselt , doch die Signalforscher wissen inzwischen aber schon eine ganze Menge über die Signalweiterleitung und die verschiedenen Signalwege.

Der Begriff Signaltransduktion wurde zum ersten Mal 1972 in einer wissenschaftlichen Veröffentlichung verwendet. Synonym werden auch die Begriffe Signalübertragung oder Signalübermittlung benutzt. Man bezeichnet damit Prozesse, mit deren Hilfe Zellen miteinander kommunizieren, auf äußere Reize reagieren, diese umwandeln und ins Zellinnere weiterleiten können. Damit vielzellige Organismen überhaupt existieren können, müssen sie kommunizieren. Zell-Zell-Kommunikation bedeutet dabei viel mehr, als nur ein chemisches Signal von einer Zelle zur nächsten zu schicken. Die intrazellulären Mechanismen, die dabei ablaufen, sind äußerst komplex. In der Entwicklung des Lebens hat es 2,5 Milliarden Jahre gedauert, bis die Kommunikationswege sich soweit entwickelt hatten, dass sich aus Einzellern mehrzellige Lebewesen entwickeln konnten. Für einzellige Organismen sind Signaltransduktionsvorgänge überlebenswichtig, um auf Veränderungen der Umwelt zu reagieren. In höheren Lebewesen dient die Signalweiterleitung der Verarbeitung sowohl innerer wie äußerer Reize.

Gestörte Signalwege rufen viele Krankheiten hervor

Die Aktivierung von Genen, Änderungen des Stoffwechsels, Zellwachstum und -Teilung sowie der Zelltod sind nur einige wichtige Beispiele für Prozesse, die über Signalwege gesteuert werden. Sehr gut untersucht ist die Signalweiterleitung in und zwischen Nervenzellen. Auch die Immunabwehr ist letztendlich nichts anderes als ein Signalweiterleitungsprozess. Außerdem weiß man mittlerweile, dass viele Krankheiten durch gestörte oder fehlende Signalwege hervorgerufen werden. Bei Krebserkrankungen drängte sich dieser Verdacht bereits früh auf. Inzwischen hat sich gezeigt, dass auch Diabetes, Nieren-, Autoimmun- und Herzerkrankungen auf Fehler in der Signalleitung zurückzuführen sind.

In der Regel bindet ein extrazelluläres Signalmolekül, das auch als Ligand bezeichnet wird, an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche. Von dort wird das Signal in die Zelle weitergeleitet. Es gibt allerdings auch eine Reihe von intrazellulären Rezeptorproteinen. Inzwischen kennt man hunderte von Signalmolekülen. Dazu gehören Proteine, Peptide, Aminosäuren, Steroide, Retinoide, Fettsäurederivate und auch gelöste Gase, wie Stickoxid oder Kohlenmonoxid. Die meisten Signalmoleküle sind hydrophil und deshalb nicht in der Lage die Zellmembran zu passieren. Es gibt aber auch einige relativ kleine Signalmoleküle, die oftmals hydrophob sind und durch die Zellmembran hindurch diffundieren können. Klassifiziert man die Signalmoleküle über ihre Funktion, dann gehören Hormone, Wachstumsfaktoren, Komponenten der extrazellulären Matrix, Zytokine, Chemokine, Neurotransmitter und Neurotrophine dazu. Außerdem lösen auch Reize aus der Umwelt, wie Licht, Gerüche, Temperaturschwankungen oder mechanische Reize Signalprozesse aus.
So genannte G-Proteine sind wichtige Signalschaltstellen zwischen Rezeptoren auf der Zellmembran und dem Zellinneren. Im vorliegenden Beispiel wird ein außen ankommendes Signal auf der Innenseite der Zellmembran von einem G-Protein aufgenommen und mit Hilfe eines Enzyms (hier: Adenylatcyclase) in einen zweiten Botenstoff ("second messenger") cAMP übersetzt. Der zweite Botenstoff bringt die zelluläre Reaktion in Gang.

Über koordinierte Protein-Protein-Wechselwirkungen zum Ziel

Die Weiterleitung eines von einem Rezeptor aufgenommenen Signals zu seinem Ziel innerhalb der Zelle, zum Effektorprotein, erfolgt über koordinierte Protein-Protein-Wechselwirkungen. Ein Signal aktiviert beispielsweise eine Kinase, die wiederum phosphoryliert ein Protein, und dieses aktiviert oder hemmt durch die Veränderung einen Transkriptionsfaktor. Oftmals ist es auch so, dass Signale nicht linear weitergeleitet werden. Ein Protein, das durch einen Reiz aktiviert wurde, kann manchmal nicht nur ein einziges weiteres Molekül, sondern eine große Zahl von Partnern beeinflussen. Wichtige Zwischenstationen innerhalb von Signalwegen sind die sogenannten sekundären Botenstoffe oder auch second messenger wie zum Beispiel cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat), cGMP (zyklisches Guanosinmonophosphat) oder Ca2+ (Kalziumionen). Da sie selbst in der Lage sind verschiedene Signalwege zu aktivieren, bilden sie oftmals die Schnittstellen zwischen unterschiedlichen Signaltransduktionswegen. Sie stehen deshalb auch im Zentrum vieler Signalforschungsprojekte.

Wie schon erwähnt, gibt es die intrazellulären Rezeptoren im Inneren der Zelle und eine größere Zahl verschiedener Rezeptoren, die in der Zellmembran verankert sind. Diese membrangebundenen Proteine strecken ihre Bindungsstelle in den extrazellulären Raum hinein. Ein Segment ist in die Membran eingebettet und ein Teil ragt ins Innere der Zelle hinein. So können sie außerhalb der Zelle ihr spezifisches Signalmolekül binden. Dadurch ändert sich die Konformation des Rezeptors, wodurch erst das Signal in die Zelle hinein weitergeleitet wird.
Signal Transduction Wiki2

Wenige Signalwege erfüllen eine Vielzahl von Aufgaben

Ionenkanäle sind Beispiele für membranständige Rezeptoren. Sie werden entweder durch Liganden oder durch Spannungsänderungen gesteuert. Bei der Weiterleitung und Verstärkung von neuronalen Signalen sind sie von entscheidender Bedeutung. Eine weitere sehr wichtige Gruppe sind die G-Protein-gebundenen Rezeptoren. Über G-Proteine gesteuerte Signalwege sind am besten untersucht. Sie vermitteln Prozesse wie das Sehen, das Riechen und auch die Wirkung vieler Hormone und Neurotransmitter. Eine andere bedeutsame Rezeptorgruppe steuert enzymgekoppelte Signalwege. Dazu zählen die Rezeptor-Tyrosinkinasen, die beispielsweise den MAP-Kinase-Weg und den PI 3-Kinase-Signalweg aktivieren. Ebenfalls mit dazu gehören die Tyrsosinkinase-gekoppelten Rezeptoren wie Zytokin-Rezeptoren, die die JAK-STAT Signalwege aktivieren, oder auch die Rezeptor-Serin/Threoninkinasen die den TGF-Signalweg beeinflussen. Der Wnt-, der Notch- und der NF-kappa-b-Signalweg werden über proteolytische Prozesse am Rezeptor aktiviert. Dass die Natur es immer wieder schafft, aus einer übersichtlichen Grundausstattung zu Variantenreichtum zu kommen, zeigt sich auch bei der Signaltransduktion. Die Zahl der Signalwege ist insgesamt nicht groß. Da die Zelle diese aber sehr spezifisch modulieren kann, nutzt sie sie für sehr unterschiedliche Aufgaben.

Glossar

  • Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine; es gibt insgesamt 20 verschiedene Aminosäuren in Proteinen.
  • Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) wird durch einen Mangel an Insulin hervorgerufen. Man unterscheidet zwei Typen. Bei Typ 1 (Jugenddiabetes) handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit, bei der körpereigene Immunzellen die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, zerstören. Typ 2 (Altersdiabetes) ist dagegen durch eine Insulinrestistenz (verminderte Insulinempfindlichkeit der Zielzellen) und eine verzögerte Insulinausschüttung gekennzeichnet.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Ein Hormon ist eine biochemisch aktive Substanz, die als Botenstoff von ihrem Entstehungsort zu ihrem Zielort transportiert wird (häufig über das Blut) und dort eine Reaktion in der Zelle auslöst. Insulin wird z.B. in der Bauchspeicheldrüse produziert, gelangt über das Blut zum Muskel und sorgt dort für eine Senkung des Blutzuckerspiegels.
  • Liganden sind häufig relativ kleine Moleküle, die genau in die Bindungstasche von Rezeptoren passen. So wie nur ein ganz bestimmter Schlüssel in ein Schloss passt, können nur genau definierte Liganden mit ihren jeweiligen Rezeptoren in Wechselwirkung treten.
  • Lytisch zu sein ist die Eigenschaft eines Bakteriophagen, seine Wirtszelle bei der Infektion zu zerstören.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Transduktion hat im biologischen Kontext zwei Bedeutungen: 1) Bei der Signaltransduktion wird ein äußerer Reiz (z.B. Licht) in ein physiologisches Signal (Nervenimpuls) umgewandelt und zum Gehirn weitergeleitet. Zum anderen wird aber auch die Vermittlung eines Signals in eine Zelle (z.B. Hormonwirkung) als Signaltransduktion bezeichnet. 2) In der Genetik ist mit dem Begriff Transduktion die Übertragung von DNA durch Viren von einem Bakterium auf das andere gemeint. Dieser natürlichen Vorgang wird auch in der Gentechnik angewandt.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Neuron ist der Fachausdruck für Nervenzelle. Diese besteht aus einem Zellkörper, einem Axon und Dendriten.
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Ein Transkriptionsfaktor ist ein Protein, dass die Herstellung einer RNA-Kopie eines Gens (Transkription) steuert. Transkriptionsfaktoren binden an bestimmte Sequenzen auf der DNA und interagieren mit der RNA-Polymerase, die dadurch ihre Transkriptionsaktivität verändert.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Kinasen sind Enzyme, die eine Phosphatgruppe von ATP (Adenosintriphosphat) auf andere Enzyme oder chemische Verbindungen übertragen und diese somit phosphorylieren.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Neurotransmitter sind biochemische Botenstoffe, die an der Synapse, der Kontaktstelle zwischen Nervenzelle und Zielzelle, ausgeschüttet werden und so für die Signalweiterleitung sorgen. Die Ausschüttung der Transmittermoleküle wird durch ankommende elektrische Impulse (Aktionspotenziale) in der Nervenzelle veranlasst. Die Neurotransmitter binden nach der Ausschüttung an spezifische Rezeptoren in der Membran der nachgeschalteten Zielzelle und lösen dadurch wiederum ein Aktionspotenzial aus.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Fettsäuren sind Carbonsäuren (organische Säuren) die oft aus langen, unverzweigten Kohlenstoffketten bestehen. Sie können entweder gesättigt oder ungesättigt sein und sind Bestandteil von Fetten und Ölen.
  • Hydrophile Stoffe sind aufgrund ihrer chemischen Struktur wasseranziehend bzw. wasserlöslich. Meist sind sie gleichzeitig lipophob, lösen sich also schlecht in Fetten oder Ölen.
  • Der Transformierende Wachstumsfaktor (Transforming Growth Factor, TGF) gehört zu den sogenannten Zytokinen, den Signalmolekülen in der Zellkommunikation. TGFs spielen eine sehr wichtige Rolle bei Wachstum und Differenzierung von vielen Zellen und Geweben.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
  • Good Manufacturing Practise. Eine Sammlung an Richtlinien zu Qualitätssicherung der Produktionsabläufe und -umgebung
  • Zytokine sind regulatorisch wirkende Proteine oder Glykoproteine. Sie sind verantwortlich für das Wachstum und die Differenzierung von Körperzellen und dienen auch ihrer Kommunikation untereinander, so zum Beispiel bei Immunreaktionen. Zu den Zytokinen gehören Interferone, Interleukine, Tumornekrosefaktoren, koloniestimulierende Faktoren und Chemokine.
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