Powered by

Eine neue Stoffwechselkrankheit?

Mit der Nahrung nehmen wir sie auf. Auf jeder Baustelle im Körper spielen sie eine zentrale Rolle. Aber was, wenn die molekulare Industrie in den Zellen die für fast alle Lebensprozesse wichtigen Aminosäuren nicht mehr richtig verarbeiten kann? Vor gerade mal sechs Jahren entdeckten Prof. Dr. Jörn Oliver Saß und seine Kollegen von der Universitätsklinik Freiburg eine neue Stoffwechselstörung, bei der sogenannte N-acetylierte Aminosäuren nicht mehr richtig abgebaut werden. Ihre Forschung enthüllt Parallelen zu der neurodegenerativen Krankheit Morbus Canavan - aber auch andere Erkrankungen können assoziiert sein. Jetzt untersuchen die Freiburger die molekularen Zusammenhänge.

Das Chromatogramm zeigt an, welche organischen Säuren im Urin eines Patienten mit Aminoacylase-1-Mangel gefunden wurden. © Prof. Dr. Jörn Oliver Saß
Morbus Canavan tritt schon im Säuglingsalter auf. Weil die an ihrem Aminoende mit einer Acetylgruppe versehene Aminosäure Aspartat nicht mehr richtig umgebaut werden kann, reichert sie sich im Nervengewebe an und zerstört die Myelinschicht um die Fortsätze der Nervenzellen. Das Gehirn weicht förmlich auf. Die Entwicklungsstörungen führen in den meisten Fällen zum Tod im Kindesalter. Schuld ist eine Mutation in dem Gen für das Enzym, das das N-acetylierte Aspartat spalten kann - der Aminoacylase 2 (ACY2). Die Diagnose ist möglich, weil die Patienten einen Überschuss an unverarbeitetem N-Acetyl-Aspartat im Urin aufweisen. "Vor sechs Jahren fanden wir bei einer Reihe von Patienten mit verschiedenen Krankheitszeichen aber andere N-acetylierte Aminosäuren im Urin, die offenbar nicht abgebaut worden waren", sagt Prof. Dr. Jörn Oliver Saß, Leiter des Labors für Klinische Biochemie und Stoffwechsel am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin der Universitätsklinik Freiburg.

Wichtige Rolle im Stoffwechsel

Eine ganz neue Stoffwechselstörung - denn dass auch andere N-acetylierte Aminosäuren nicht mehr abgebaut werden können, hatte man bis dahin nicht beobachtet. Zusammen mit der benachbarten Arbeitsgruppe von Prof. Heymut Omran fanden Saß und sein Team heraus, dass ein Defekt in dem Gen für das Enzym Aminoacylase 1 (ACY1) vorliegt, einem engen Verwandten der Aminoacylase 2 (ACY2). ACY1 ist nicht so spezifisch wie ihr Bruder, sie baut viele verschiedene Aminosäuren ab und sorgt in der Niere dafür, dass Aminosäuren recycelt werden. Damit spielt sie eine wichtige Rolle in dem komplexen Netzwerk des Stoffwechsels.

In verschiedenen humanen Körperzellen wiesen Saß und sein Team in Folge nach, dass ein Mangel des Enzyms den Stoffwechsel acetylierter Aminosäuren beeinträchtigt. Er koinzidiert bei betroffenen Patienten außerdem mit verschiedenen Krankheitszeichen - zum Beispiel mit Krämpfen, Hirnfehlbildungen, aber auch mit Muskelschwäche oder einer zweiten genetisch bedingten Stoffwechselstörung. In Untersuchungen an Mausmodellen konnte eine Berliner Gruppe außerdem Hinweise für die Hypothese zusammentragen, dass das Enzym die Ausprägung verschiedener neurodegenerativer Krankheiten beeinflussen kann.

In solchen flüssigen Zellkulturen untersuchen Prof. Dr. Jörn Oliver Saß und seine Mitarbeiter, welche Folgen ein Mangel von ACY1 auf den Stoffwechsel hat. © Prof. Dr. Jörn Oliver Saß

"Ob der Mangel des Enzyms selbst eine konkrete Krankheit auslösen kann, wissen wir noch nicht", sagt Saß. "Vielleicht stellt er nur einen unter vielen Risikofaktoren dar oder ist eventuell sogar von Vorteil." Das Enzym baut nebenbei auch verschiedene Verbindungen zu toxischen Zwischenprodukten um. Eins ist jedoch nach Untersuchungen von vielen verschiedenen Patienten klar: Ein Defekt in dem Gen für die ACY1 ist gar nicht so selten. Es ist also wichtig, dass die Labore in den Kliniken in Zukunft besser auf das Vorkommen von N-acetylierten Aminosäuren im Urin ihrer Patienten achten.

Bekannte Krankheit in neuem Fokus

Außerdem ist die Parallele zum Mangel der ACY2 und des daraus resultierenden Morbus Canavan auffällig. Die Untersuchung der Zusammenhänge kann vielleicht auch zu einem besseren Verständnis dieser Krankheit beitragen. Deshalb wird eine Doktorandin der Arbeitsgruppe von Saß in Zukunft zum Beispiel testen, welche molekularen Abläufe in einer Zelle durch den Mangel der ACY1 gestört sind. Dazu führt sie etwa sogenannte Expressionsanalysen durch. Sie wird verschiedene Mutationen in das Gen für das Enzym einbauen und dieses in kultivierte Zellen einschleusen. Anschließend wird sie prüfen, welche Eigenschaften die veränderten Enzym-Moleküle haben und wie sie mit anderen molekularen Mitspielern interagieren. Schritt für Schritt könnte daraus das Wissen um das gesamte molekulare Netzwerk resultieren, in das die ACY1 eingebettet ist. Dann tauchen vielleicht auch konkrete Verbindungen zu bekannten Stoffwechselstörungen auf.

Aber auch die Krankheit Morbus Canavan selbst rückt jetzt in den Fokus der Freiburger Forscher. Das Wissen um die molekularen Zusammenhänge im Stoffwechsel der N-acetylierten Aminosäuren kann nur eine Grundlage bieten. Wichtig wäre aber auch zu wissen, wie viele Menschen von der Krankheit betroffen sind und ob sie unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Die heutigen Daten dazu sind indes sehr eingeschränkt. Immerhin gibt es Hinweise darauf, dass einzelne Patienten auch das Erwachsenenalter erreichen können. „Wir führen nun eine systematische Studie zu den Betroffenen im deutschsprachigen Raum durch, um uns einen umfassenden Überblick zu verschaffen“, sagt Saß. Neben ihrer Forschung an dem Stoffwechsel der N-acetylierten Aminosäuren beschäftigen die Forscher um Saß sich auch mit Störungen im Metabolismus von verzweigtkettigen und schwefelhaltigen Aminosäuren. Auch die finden auf den zellulären Baustellen eine wichtige Verwendung. Störungen in ihrem Stoffwechsel können damit ebenfalls Ursprungsherde von metabolischen Erkrankungen sein.

Glossar

  • Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine; es gibt insgesamt 20 verschiedene Aminosäuren in Proteinen.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Toxizität ist ein anderes Wort für Giftigkeit.
  • Unter Degeneration verstehet man in einem medizinisch-biologischen Sinn die Rückbildung und den Verfall von Zellen, Geweben oder Organen.
  • Die Myelinscheide (oder Markscheide) ist eine von speziellen Hüllzellen gebildete Isolierschicht, die die Axone der Nervenzellen umhüllt. Vergleichbar mit der Kunststoffisolierung um elektrische Kupferkabel hat die Myelinscheide eine Schutzfunktion; des Weiteren dient sie der Ernährung des Axons und ermöglicht eine schnellere Übertragung der elektrischen Impulse.
  • Der Metabolismus oder auch Stoffwechsel umfasst Aufnahme, Transport, biochemische Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen in einem Organismus. Diese Vorgänge dienen sowohl dem Aufbau der Körpersubstanz als auch der Energiegewinnung. Die beiden gegensätzlichen Vorgänge des Metabolismus werden Anabolismus (aufbauende Vorgänge) und Katabolismus (abbauende Vorgänge) genannt. Viele Enzyme können sowohl katabol als auch anabol wirken, jedoch arbeiten solche Enzyme innerhalb eines biochemischen Weges in der Zelle (z.B. Glykolyse und Gluconeogenese) nicht in beiden Richtungen zugleich.
Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/eine-neue-stoffwechselkrankheit/?prn=1