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Exalon GmbH – Behördengerechte Aufbereitung von Registrierungsunterlagen

Einen guten Kontakt zu den Behörden pflegen und die richtigen Anlaufstellen kennen – für die Exalon GmbH aus Radolfzell zwei wichtige Grundsätze und Bausteine des Erfolgsrezepts. Das Dreigespann Dr. Michael Braun, Sibylle Teuchmann und Michael Zingrebe unterstützt seit 2007 Firmen und Dienstleister aus dem Life-Science-Bereich bei der elektronischen Erstellung von Zulassungsanträgen oder Änderungsanzeigen für Arzneimittel. Im Gespräch für BIOPRO berichten die drei Experten über mangelnde Einheitlichkeit trotz zunehmender Akzeptanz für die papierlose Einreichung von Zulassungsdossiers.

Sibylle Teuchmann © Kuhnle + Knödler

Frau Teuchmann (ST), warum werden Zulassungsanträge für Medikamente von den Gesundheitsbehörden zunehmend in elektronischer Form gefordert?

ST: Die behördlichen Anforderungen an die zur Zulassung eines Arzneimittels erforderlichen klinischen und präklinischen Studien sind aufgrund der ständigen Fortschritte und neuen Erkenntnisse stetig gestiegen. Dies gilt auch für die Anforderungen an die Qualität der Arzneimittel. In der Folge stieg das notwendige Datenvolumen und die Komplexität der Zulassungsdossiers, wodurch die Bearbeitung und Begutachtung in Papier sich zunehmend erschwerte. Die elektronische Zulassung bietet hier deutliche Vorteile.

Herr Zingrebe (MZ), welche Vorteile bringt die elektronische Einreichung mit sich?

MZ: Der Aufwand für die Bearbeitung von bis zu mehreren Hundert Standard DinA4 Ordnern entfällt - stattdessen passt die elektronische Form auf eine oder mehrere DVDs. Ein elektronisches Dossier kann zentral bearbeitet und begutachtet werden – Experten wie Toxikologen, Pharmazeuten und Mediziner können gleichzeitig auf dieselben Daten zugreifen. Außerdem können Sie in Sekunden zwischen riesigen Datenmengen hin und her navigieren, wo Sie sonst gezwungen wären, mehre Regalmeter an Ordnern zu überblicken. Informationen können per Volltextsuche in einem elektronischen Dossier recherchiert werden. Mit dem internationalen Standard für elektronische Einreichungen von Arzneimittelzulassungen, dem eCTD (electronic Common Technical Document), wurde die Möglichkeit des „eCTD Lifecycle“ eingeführt. Hierbei werden bei zukünftigen Einreichungen nur noch die Änderungen zur letzten eingereichten Version als neue eCTD-Sequenz eingereicht, unter Angabe der Änderungen. Als Resultat erhält man sowohl aufseiten der Zulassungsbehörden als auch aufseiten des Antragstellers ein stets aktuelles Zulassungsdossier. Dies ist in dieser Form unter Verwendung von Papier nicht möglich.

Welchen Dokumentenumfang haben Anträge in der Regel?

ST: Für ein neues Arzneimittel kommen in der EU schnell Dossiers mit mehreren Hundert Dokumenten und einem Gesamtumfang von 100.000 bis 200.000 Seiten zusammen, in den USA noch wesentlich mehr. Mehrere Tausend Dokumente für ein neues Arzeimittel sind hier keine Seltenheit. Eine maximale Begrenzung ist uns bislang nicht bekannt.

Herr Dr. Braun, wie informieren Sie sich über neue Verordnungen und Vorgaben?

MB: Wir nutzen die entsprechenden Veröffentlichungen auf den Behördenseiten sowie aktuelle Fachliteratur, Newsletter und Informationen aus den Fachverbänden. Vor einem Zulassungsantrag ist es empfehlenswert, die entsprechenden Behörden direkt zu kontaktieren, um einzelne Fragen abzuklären. Die regelmäßige Teilnahme an Kongressen und Workshops ist Pflicht.

Dr. Michael Braun © Kuhnle + Knödler

Können Sie das international gültige eCTD-Format näher beschreiben?

MB: Inhaltlich basiert das eCTD auf dem CTD (Common Technical Document)-Format. Dieses besteht aus 5 Modulen. Im Modul 1 werden administrative und nationale Informationen sowie die Produktinformation zum Arzneimittel eingereicht. Im Modul 2 befinden sich die Übersichtsdokumente für alle Bereiche (Herstellung und Qualität, Präklinik und Klinik). Die ausführlichen Daten zur Herstellung und Qualität befinden sich dann in Modul 3, die präklinischen und klinischen Daten (z.B. in Form von Forschungsberichten und Literatur) entsprechend in den Modulen 4 und 5. Vereinfacht werden im eCTD die einzelnen Dokumente in einem elektronischen Inhaltverzeichnis referenziert und identifiziert. Zusätzlich befinden sich im Inhaltsverzeichnis weitere Informationen zum Zulassungsdossier und zum eCTD Lifecycle in Form von Metadaten. Die einzelnen elektronischen Dokumente besitzen zudem eigene interne Navigationsfunktionen.

Welche Entwicklungen hat es in den letzten Jahren bezüglich des eCTD gegeben?

MZ: Der eCTD Standard wird ständig erweitert und angepasst. Als Beispiel haben sich zum 1. Januar 2009 die Spezifikationen für die administrativen Informationen im Modul 1 innerhalb der EU geändert. Neue Daten und Dokumente sind hinzugekommen. Ab Januar 2010 sollen alle EU Behörden in der Lage sein, Zulassungsdossiers im eCTD Format zu akzeptieren - einige arbeiten schon seit längerem mit dem eCTD, wie die US Behörde FDA und die zentrale europäische Arzneimittelbehörde EMEA. Durch die breitere Akzeptanz und gestiegene Erfahrung wurden die Validierungskriterien insgesamt strenger. Antragsteller müssen sich mittlerweile wesentlich genauer an die Spezifikationen halten als noch vor ein paar Jahren. Zudem wird an Verfahren gearbeitet, die Inhalte einiger Dokumente in besser verarbeitbare Formate wie XML zu übertragen.

Wie sieht eine erfolgreiche Strategie bei der elektronischen Erstellung von Zulassungsdossiers für Arzneimittel aus?

ST: Schon bei der Erstellung der einzelnen Dokumente sollte die spätere Verwendung in einem eCTD berücksichtigt werden, z.B. durch die Einhaltung formaler Kriterien, wie etwa die korrekte Formatierung der Dokumente. Hierzu empfiehlt es sich, die Mitarbeiter entsprechend zu schulen und Formatvorlagen zu verwenden. Ein Projektplan sollte frühzeitig vor der Einreichung angelegt und gepflegt werden, aus dem Art und Umfang sowie die Verfügbarkeit der einzelnen Dokumente hervorgeht und mit der für die Einreichung verantwortlichen Fachabteilung abgesprochen wird. Im Einzelfall und für komplexe Dossiers empfiehlt es sich, spezielle Fragen vorab mit der verantwortlichen Behörde zu klären, z.B. im Rahmen eines sogenannten „Presubmission Meetings“ eventuell sogar unter Vorlage eines ersten Rohentwurfs des Dossiers. Umfangreiche Kenntnis in den aktuell gültigen Spezifikationen, Richtlinien und Behördenanforderungen sind Grundvoraussetzungen.

Wie lange dauert in der Regel ein Prozess der Erstellung von Zulassungsdossiers und wie gehen Sie dabei vor?

ST: Für ein umfangreiches Dossier können sich die Arbeiten über 3 bis 4 Monate erstrecken - Dokumente mit dem Ziel der Zulassung werden während der gesamten Arzneimittelentwicklung kontinuierlich erstellt. Die Arbeiten am Dossier selbst beginnen mit der Definition des Inhaltsverzeichnisses, entsprechend den regulatorischen Anforderungen an den Inhalt des Zulassungsantrages. Das Dossier wird dann entsprechend eines Projektplanes schrittweise erstellt. Parallel erfolgen Formatierungen und Kontrolle der Vorgänge. Gegen Ende werden dann die Dokumente miteinander durch Hyperlinks verknüpft. In der letzten Phase ist es wichtig, für eventuelle notwendige „last minute“ Änderungen gerüstet zu sein. Am Schluss kommt die technische Validierung des Dossiers mit anschließender Qualitätskontrolle.

Michael Zingrebe © Kuhnle + Knödler

Worin liegen Ihrer Meinung nach die Herausforderungen bei der Erstellung elektronischer Zulassungsdossiers für kleinere Firmen wie z.B. Biotechs?

MB: Für kleine Pharmaunternehmen oder Biotech-Firmen, die ihre Produkte selbst zur Zulassung bringen, ist der Aufwand für die Erstellung eines elektronischen Zulassungsdossiers im Verhältnis zur Größe des Unternehmens sehr hoch, da die formalen Anforderungen nicht unterscheiden zwischen großen und kleinen Firmen. Gerade die auf Investoren angewiesenen Biotech-Firmen haben in der Regel ein kleines hochspezialisiertes Produktportfolio und bringen, falls sie ihre Substanzen nicht vorher bereits auslizenzieren, nur wenige Produkte zur Zulassung. Aufgrund des kleineren Budgets müssen sie daher viel kritischer kalkulieren, inwieweit sich der Aufbau einer internen Infrastruktur für die Erstellung von elektronischen Zulassungsdossiers überhaupt lohnt oder aber Partnerschaften mit anderen Pharmaunternehmen schließen.

Müssen Sie häufig auf abrupte Änderungen von Bestimmungen reagieren?

MB: Änderungen an internationalen Standards erfolgen in der Regel mit genügend Vorlaufzeit. Ein etwas größeres Problem sind eher die kurzfristig veröffentlichten nationalen Anforderungen der einzelnen Zulassungsbehörden, da sich diese in Einzelheiten voneinander unterscheiden können. Größere Unterschiede gibt es zwischen EU und US Dossiers – bei einem parallelen Zulassungsantrag bedeutet das einen deutlichen Mehraufwand. Einzelne Länder gehen Sonderwege, die über die Grenzen der eCTD Spezifikation teilweise hinausgehen. Auch der Umgang mit dem eCTD Lifecycle ist nicht hundertprozentig vereinheitlicht. In der Summe bilden solche Besonderheiten dabei eine Erschwernis für den Antragsteller. Je nachdem woher man seine Auskünfte bekommt, können sich diese schon mal widersprechen. Umso wichtiger ist es, einen direkten Kontakt zu den Behörden zu pflegen und die richtigen Anlaufadressen zu kennen.

Was ist das Besondere an der Philosophie von Exalon und welche Ziele streben Sie in der Zukunft an?

ST: Viele Jahre kostenintensiver Forschung und Entwicklung der Pharmaunternehmen haben letztlich nur ein Ziel, nämlich die Zulassung neuer Medikamente zur besseren Behandlung von Patienten. Durch unsere Erfahrung können wir die Ergebnisse dieser Forschung auch formal so aufbereiten, dass die Behörden schnell die richtigen Informationen und Zusammenhänge finden und zeitnah eine fundierte Entscheidung treffen können. Zur Verwirklichung auch herausfordernder Einreichungstermine für Zulassungsdossiers können wir dadurch auch schon mal "Unmögliches möglich machen". Letztlich ist es das gemeinsame Ziel, Patienten weltweit einen schnellen Zugang zu wirksamen, sicheren und neuen Therapien zu verschaffen.

MB: Wir schließen Partnerschaften und Kooperationen mit anderen Experten wie Medizinern, Pharmazeuten und Toxikologen, die uns sinnvoll ergänzen - etwa indem sie klinische oder präklinische Dokumentation erstellen. Dieses Partnernetzwerk werden wir auch in der Zukunft noch weiter ausbauen.

Zu den Personen:

Dr. Michael Braun studierte Biologie an der Universität Saarbrücken und promovierte an der Universität Tübingen. Studienbegleitend bildete er sich zum IT-Systembetreuer und PC-Anwendungsberater weiter. Anschließend arbeitete er vier Jahre als Regulatory Affairs Manager in einem international agierenden Pharmaunternehmen. Dr. Michael Braun ist Mitglied in der Deutschen Gesellschaft für Drug Regulatory Affairs (DGRA) und in der „Regulatory Affairs Professionals Society“ (RAPS).

Sibylle Teuchmann war als Medizinische Dokumentarin vier Jahre im Bereich Krebsforschung tätig (WHO Institut in Lyon, Frankreich). Mit dem Wechsel zur Pharmaindustrie in 1996 startete die Spezialisierung im Bereich Elektronische Zulassung und Dokumentenmanagement. Vor der Gründung von Exalon leitete Sibylle Teuchmann fünf Jahre lang die Abteilung "Regulatory Operation" in einem international agierendem Pharmaunternehmen. Sie ist Mitglied bei „The Organisation of Professionals in Regulatory Affairs“ (TOPRA), der „Regulatory Affairs Professionals Society“ und der “Drug Information Association” (DIA).

Michael Zingrebe studierte “Biowissenschaftliche Dokumentation” an der Fachhochschule Hannover und war danach drei Jahre am Tumorzentrum der Medizinischen Hochschule Hannover beschäftigt. Als Spezialist für Informations- und Dokumentenmanagementsysteme war er vor der Gründung von Exalon neun Jahre im Bereich „Regulatory Affairs“ eines global operierenden forschenden Arzneimittelherstellers tätig und maßgeblich an der Einführung von eCTD-Prozessen und -Systemen beteiligt.

Glossar

  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Validierung oder Validation ist der Prozess der Prüfung einer These oder eines Lösungsansatzes in Bezug auf das zu lösende Problem.
  • Ein Mikroelektroden-Array (MEA) ist ein spezieller Chip, der eine Vielzahl von Elektroden enthält und dessen Oberfläsche chemisch so beschaffen ist, dass Nervenzellen an definierten Stellen dort anwachsen können. So ist es möglich, ein geordnetes Netzwerk von Nervenzellen zu erschaffen, das durch die Elektroden elektrisch stimuliert wird und so als Modell für Vorgänge im Gehirn verwendet werden kann.

Glossar

  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Validierung oder Validation ist der Prozess der Prüfung einer These oder eines Lösungsansatzes in Bezug auf das zu lösende Problem.
  • Toxizität ist ein anderes Wort für Giftigkeit.
  • Die Computertomographie (CT) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Dabei werden Röntgenaufnahmen aus verschiedenen Richtungen gemacht und anschließend rechnerbasiert ausgewertet, um ein dreidimensionales Bild zu erhalten.
  • Ein Mikroelektroden-Array (MEA) ist ein spezieller Chip, der eine Vielzahl von Elektroden enthält und dessen Oberfläsche chemisch so beschaffen ist, dass Nervenzellen an definierten Stellen dort anwachsen können. So ist es möglich, ein geordnetes Netzwerk von Nervenzellen zu erschaffen, das durch die Elektroden elektrisch stimuliert wird und so als Modell für Vorgänge im Gehirn verwendet werden kann.
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