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Membranproteine und das Importgeschäft der Mitochondrien

Die Energiekraftwerke der Zelle sind überraschend unselbstständig. Mehr als neunzig Prozent der für Mitochondrien wichtigen Proteine entstehen außerhalb ihrer äußeren Membran. Wie werden diese Proteine über die Grenze gebracht und wie finden sie ihren weiteren Weg im Inneren des Zellorganells? Die Gruppe von Prof. Dr. Chris Meisinger von der Universität Freiburg untersucht seit Jahren, welche Rolle große Proteinkomplexe in der äußeren Mitochondrienmembran hierbei spielen. Die Forscher haben unbekannte Wege der Protein-Einfuhr und -Sortierung entdeckt. Ihre Forschung hat aber auch dazu beigetragen, dass den Mitochondrien inzwischen eine noch größere Bedeutung zugeschrieben wird: Sie spielen eine wichtige Rolle im Signalgeschehen der Zelle, etwa beim programmierten Zelltod. Und auch hier könnten Membranproteinkomplexe eine Schlüsselfunktion erfüllen.

Viele Krankheiten können auftreten, wenn etwas defekt ist in den Mitochondrien. Diese Zellorganellen sprühen normalerweise vor Kraft: Mithilfe eines komplizierten Systems aus Proteinkomplexen werden in ihrem Inneren Elektronen von Kohlenstoffverbindungen auf den Sauerstoff übertragen. Dadurch wird Energie frei. Wenn hier etwas schief läuft, sind typischerweise kombinierte Störungen der energieabhängigen Gewebe die Folge: der Skelettmuskulatur, des Herzens und des Zentralen Nervensystems. Aber ausgehend von den Mitochondrien treten auch Erkrankungen auf, die nichts mit dem Energiestoffwechsel zu tun haben - etwa Tumoren oder neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson. Es wird immer deutlicher, dass Mitochondrien auch im Signalgeschehen einer Zelle eine wichtige Rolle spielen, etwa im Zusammenhang mit der Apoptose, dem sogenannten programmierten Zelltod. Die Mitochondrien lösen diesen Prozess aus, wenn ein Signal von außen ihnen den Auftrag dazu gibt. Damit sind sie zentral, wenn es um die Aufrechterhaltung eines gut funktionierenden Gewebeverbandes geht, der frei von entarteten oder geschädigten Zellen ist.

Ein fruchtbarer Gesamtansatz

Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Chris Meisinger (ganz links) vom Institut für Biochemie und Molekularbiologie der Universität Freiburg. © Prof. Dr. Chris Meisinger

Mitochondrien besitzen zwar ein eigenes kleines Genom“, sagt Prof. Dr. Chris Meisinger vom Institut für Biochemie und Molekularbiologie der Universität Freiburg. „Doch nur etwa ein Prozent der Proteine, die die Mitochondrien in der Bäckerhefe für ihre Arbeit benötigen, können sie tatsächlich selbst herstellen. Der Rest wird im Zellkern codiert und muss von außen eingeführt werden.“ Ähnliches gilt für die Mitochondrien in höheren Organismen einschließlich des Menschen. Eine entscheidende Rolle spielen dabei riesige molekulare Schleusen in den Membranen des Organells, sogenannte Proteinimportkomplexe. In der äußeren der beiden Membranen eines Mitochondriums ist das der sogenannte TOM-Komplex (Transporter of the Outer Membrane). Er erkennt ankommende Eiweiße, die für das Organell bestimmt sind und lotst sie durch einen Kanal in der Membran. Was aber passiert dann? Woher wissen die Proteine, ob sie sich in die äußere Membran eingliedern sollen, ob sie für den Intermembranraum bestimmt sind oder ob ihre Reise weitergeht über die innere Membran in die sogenannte Mitochondrien-Matrix?

“Um das herauszufinden, verfolgen wir seit mehreren Jahren einen Gesamtansatz”, sagt Meisinger. ”Wir benutzen dazu die Methoden der funktionellen Proteomics.” Sein Team und die kollaborierende Forschungsgruppe von Dr. Albert Sickmann aus Würzburg haben vor einigen Jahren das Mitochondrien-Proteom gescannt, also die Gesamtheit aller in den Mitochondrien vorkommenden Proteine. Sie fanden in ihrem Modellorganismus, der Bäckerhefe, 851 Eiweiße. Rund ein Viertel dieser Moleküle hat eine bisher unbekannte Funktion. In diesem Pool haben Meisinger und Co. daraufhin nach vielversprechenden Kandidaten gesucht, die etwas mit dem Proteinimport zu tun haben könnten. Die meisten Proteine in den Mitochondrien der Bäckerhefe sind für den Organismus abkömmlich. Auf einer Petrischale mit genug Glukose etwa schaltet der Einzeller einfach auf die sogenannte anaerobe Energiegewinnung um, die auch noch mit einer Minimalausstattung an Eiweißen funktioniert. Die meisten Proteine, die etwas mit dem Import zu tun haben, sind jedoch essenziell, trotz dieses Minimalprogramms. “Wir haben deshalb nach Molekülen gesucht, ohne die die Hefe auf einem Glukose-Medium nicht überlebt”, erklärt Meisinger. “In der Hoffnung, sie hätten etwas mit dem Proteinimport zu tun.”

Einblicke in die Urzeit

Nach aufwendigen biochemischen und molekularbiologischen Experimenten, bei denen die Forscher systematisch die Gene für verschiedene in Frage kommende Proteine ausschalteten, stießen sie auf mehrere Komponenten einer großen molekularen Maschine, die in der äußeren Mitochondrienmembran sitzt. Dieser Komplex, den Meisinger und sein Team nach weiteren Untersuchungen Sorting and Assembly Machinery (SAM-Komplex) nannten, arbeitet eng mit dem TOM-Komplex zusammen. Proteine mit einem komplizierten Aufbau, die über den TOM-Kanal schlüpfen und in die äußere Mitochondrien-Membran eingegliedert werden sollen, werden zum SAM-Komplex weitergelotst. Dieser baut sie dann ein und sorgt dafür, dass sie sich in der richtigen räumlichen Ausrichtung einlagern. Eine Komponente des SAM-Komplexes kommt sogar schon bei Bakterien vor, die die Urahnen der Mitochondrien sind. Das verdeutlicht die evolutionäre Bedeutung der Sortierungsmaschinerie. “Wir vermuten sogar, dass SAM vor TOM da war, denn Bakterien mussten ja noch keine Proteine von außen einführen”, sagt Meisinger. “Das wurde erst notwendig, als eukaryontische Zellen sie in sich aufnahmen und so die heutigen Mitochondrien entstanden.”

Die zwei Membranen der Mitochondrien und die darin und drum herum agierenden Einfuhr- und Sortierungsmaschinen für Proteine. © Prof. Dr. Chris Meisinger
Zusätzlich zum SAM-Komplex entdeckten die Forscher um Meisinger, in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Nikolaus Pfanner vom selben Institut, das Molekül Mia40. Dieses Protein kümmert sich um Eiweiße, die nicht in die Membran eingebaut werden, sondern im Intermembranraum verbleiben sollen. Es hilft ihnen, sich korrekt zu falten und die räumliche Struktur einzunehmen, die für ihre Arbeit wichtig ist. Für die Mitochondrien, die die Mehrzahl ihrer Proteinausstattung von außen einführen müssen, sind die membranständigen Import- und Sortierungskomplexe TOM und SAM sowie Sortierungshelfer wie Mia40 unverzichtbar, denn nur mithilfe der importierten Proteine können sie die für die Zelle so wichtige Energiegewinnung leisten. Aber die in der äußeren Membran der Mitochondrien sitzenden Maschinen machen noch mehr. „Wir haben in Folge das Subproteom der Außenmembran gescannt und rund Hundert Proteine gefunden“, sagt Meisinger. „Mehr als zehn Prozent dieser Proteine sind interessanterweise Signalmoleküle.“ Wissenschaftler hatten lange angenommen, dass Mitochondrien Energie zur Verfügung stellen und ansonsten wenig mit der restlichen Zelle zu tun haben. Spätestens jetzt war jedoch klar: Sie sind eine wichtige Signalplattform im Zellinneren.

Kommunikation und der unausweichliche Selbstmord

Weitere Untersuchungen zeigten, dass ein großer Prozentsatz der Eiweiße in den Mitochondrien sogenannte Phosphorylierungsstellen besitzt. Das sind Bereiche, an die kleine Phosphatgruppen angehängt werden können, typisch für Moleküle, die in Signalkaskaden verschaltet sind. „Das zeigt uns, dass es in den Mitochondrien viele Signaltransduktionswege gibt“, sagt Meisinger. Und diese sind über Proteine in der äußeren Mitochondrienmembran mit dem Rest der Zelle verbunden. Das Beispiel der Signalmoleküle, die den programmierten Zelltod auslösen, verdeutlicht das. Diese Signalmoleküle kommen zum Beispiel nach zu viel Kontakt mit UV-Licht vom Zellkern mit der Nachricht von schwerwiegenden DNA-Schäden. Sie aktivieren Membranproteine in der äußeren Mitochondrienmembran, die das Signal zum Selbstmord ins Innere der Mitochondrien leiten. Das Organell reagiert, indem es das Molekül Cytochrom C ins Cytosol entlässt. Ab diesem Moment leitet die Zelle einen geordneten Selbstmord ein, es gibt kein Zurück mehr.

„Momentan untersuchen wir, mit welchen Proteinen in der äußeren Mitochondrienmembran die Selbstmord-Signale interagieren und was daraufhin im Inneren des Organells auf der molekularen Ebene passiert“, sagt Meisinger. Die Forscher haben Hinweise darauf, dass auch SAM und TOM mit Signalwegen interagieren, und auch diesen wollen sie in zukünftigen Projekten nachgehen. Fest steht jedoch schon heute eines: Die Mitochondrien wurden lange unterschätzt und könnten auch für die Pharmaindustrie von großer Bedeutung sein. Und weil die Proteine in ihrer äußeren Membran so entscheidend für alle ihre Funktionen sind, werden wohl auch diese in Zukunft immer mehr in den Fokus der medizinischen und pharmazeutischen Forschung rücken.

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