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Off-Label-Use bei Kindern: Problem erkannt, Besserung nur schrittweise

Die meisten der Arzneimittel, die Kindern und Jugendlichen verabreicht werden, sind nur für Erwachsene zugelassen. Dieser sogenannte Off-Label-Use birgt für diese Bevölkerungsgruppe über das normale Maß hinaus Risiken für die Arzneimitteltherapie. Wir sprachen darüber mit Michael Kölch. Der Privatdozent ist leitender Oberarzt der Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie/Psychotherapie am Ulmer Uniklinikum. Zu den Arbeitsschwerpunkten des 40-jährigen Facharztes für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie zählen die Psychopharmakotherapie und Psychopharmakoepidemiologie bei Minderjährigen sowie depressive Störungen bei Minderjährigen. Der stellvertretende Klinikchef (ÄD Prof. Jörg Fegert) beschäftigt sich auch mit ethischen und rechtlichen Fragestellungen in seinem Fachgebiet.

Vielen Arzneimitteln, die Kindern und Jugendlichen verabreicht werden, fehlt die Zulassung für diese Bevölkerungsgruppe. Nach Studien beträgt der Off-label-Use bei stationären Patienten 70 Prozent, bei ambulanten  13 Prozent. Sind Kinder und Jugendliche in Kliniken besonderen Risiken ausgesetzt?

Kinder in Kliniken sind besonders krank, deshalb werden mehr Medikamente für mehr spezielle Indikationen eingesetzt. Und diese sind tatsächlich zu einem großen Teil nicht zugelassen. Auf Intensivstationen werden bei Kindern sogar bis zu 90 Prozent Arzneimittel off-label eingesetzt. Man kann erwarten, dass diese Zahlen in Zukunft sinken, auch weil Medikamente vermehrt geprüft und Zulassungen erhalten werden. Keine Zulassung bedeutet auch, dass man als Arzt nicht die Sicherheitsdaten in dem Maße hat, wie man sie bei einer Zulassung im Rahmen einer beispielsweise systematischen Nachbeobachtung hat.

PD Dr. Michael Kölch, Experte für Psychopharmazeutika bei Kindern und Jugendlichen. © UK Ulm

Welche Besonderheiten gelten für die medikamentöse Therapie von Kindern  und Jugendlichen im Vergleich zur Behandlung von Erwachsenen?

Die erste Frage ist die nach der Dosis. Pharmakologisch unterscheidet man fünf Phasen: Frühgeborene, Neugeborene, Kleinkind, Schulkind und Jugendlicher, weil diese Altersgruppen ganz unterschiedlich Arzneimittel verstoffwechseln. Das hat zur Folge, dass man pro Kilogramm Körpergewicht teils höher, teils niedriger dosieren muss als beim Erwachsenen.

Dann gibt es zum Beispiel physiologische Besonderheiten, wie die noch nicht ausgereifte Blut-Hirn-Schranke. Deshalb können manche Wirkstoffe ungefiltert ins Gehirn diffundieren. Ein typisches Beispiel ist ein Erwachsenen verabreichtes Medikament gegen Übelkeit, das aus der gleichen Stoffgruppe wie Neuroleptika stammt. Bei kleineren Kindern kann es zu schweren Nebenwirkungen führen, die wir von Erwachsenen nicht kennen.

Im pubertären Organismus gilt es die hormonelle Umstellung zu berücksichtigen. Das führt zu anderem Bindungsverhalten der Medikamente, woraus ein ganzes Bündel von Problemen resultieren kann. Die Besonderheiten in der Verstoffwechselung findet man übrigens später dann auch bei alten Menschen, die verschieden auf Medikamente reagieren können.

Welche Risiken bei der Arzneimitteltherapie fallen besonders ins Gewicht?

Dramatisch ist zunächst der Umstand, dass verabreichte Medikamente nicht wirksam sein könnten. In der Kinderheilkunde könnte dies dramatische Auswirkungen haben. Auch wenn man aus Unwissenheit über tatsächlich wirksame Dosen eventuell unterdosiert, könnte es dazu kommen, dass das Arzneimittel nicht wirkt. Erschwerend kommt hinzu, dass wir die medikamentösen Langzeitfolgen auf einen reifenden Organismus oft nicht ausreichend kennen. Im Bereich der Kinder- und Jugendpsychiatrie betrifft dies besonders die Langzeitfolgen für das Gehirn.

Wie gehen Pädiater mit dieser Situation um, die das Wohl ihrer jungen  Patienten im Blick haben, aber um die Risiken wissen?

Sie tun das, was sie tun müssen, sie behandeln. Die Zulassung - dies muss hinzugefügt werden - ist ja kein absoluter Garant für Sicherheit und tatsächliche Wirksamkeit. Die Pädiater kennen das Problem seit langem und sind auf diesem Feld sehr rege und gehen damit sehr bewusst um. Letztlich müssen sie off-label behandeln. Seit der neuen EU-Verordnung gibt es verstärkt das Bemühen, viele Arzneimittel auf ihre Wirkung und Nebenwirkung zu untersuchen.

Wie ist hier Ihre Erfahrung im Bereich der Kinder- und  Jugendpsychiatrie/Psychotherapie?

Wir haben hier zum Teil noch höhere Quoten beim Off-Label-Use als in der Kinderheilkunde. Das geht teilweise auf bis zu 80 Prozent. Allerdings ist absehbar, dass sich hier die Situation ändern wird. Gerade im Bereich der Kinder- und Jugendpsychiatrie wurde das Problem sehr augenfällig: als 2004  herausgefunden wurde, dass die verfügbaren Studien zu Antidepressiva nicht gut waren in Bezug auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen und die verfügbaren Medikamente weniger zu wirken schienen als bei Erwachsenen. Also wurden alle Daten noch einmal reanalysiert. Zwei wichtige Ergebnisse: Es gibt altersspezifische Nebenwirkungen gerade bei jüngeren Jugendlichen und Kindern. Und ein Großteil der Antidepressiva scheint bei Kindern und Jugendlichen nicht hinreichend zu wirken.  

Woran hält man sich bei Off-Label-Use bei fehlenden Daten? Woran orientiert man sich?

Zuallererst muss man die Eltern aufklären, oftmals fehlen aber alternative Therapien. Es gibt Erfahrungswerte und natürlich approximiert man. Von einem völligen Blindflug zu sprechen wäre verfehlt. Viele Medikamente sind schon lange bekannt. Da orientiert man sich beispielsweise auch an Einzelstudien, die aber nicht zu verwechseln sind mit einer Zulassungsstudie.

Kinder sind nicht kleine Erwachsene - die EU hat 2007 mit einer Verordnung reagiert. © Pytlik

Sie sind seit September festes Mitglied im Expertengremium der Europäischen Arzneimittelagentur EMA. Wie sieht Ihre Arbeit dort aus?

Die Mitglieder der Scientific Advisory Group on Psychiatry (SAG-P) beraten die Agentur über notwendige Entwicklungspläne und auch über gerade eingereichte (pädiatrische) Entwicklungspläne. Nach der EU-Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 über Kinderarzneimittel müssen Pharma-Hersteller seit 2007 für die Zulassung eines Arzneimittels pädiatrische Entwicklungspläne nachweisen, es sei denn, die Indikation für Kinder und Jugendliche trifft nicht zu wie beispielsweise bei Prostatakrebs oder sei es, weil die Risiken für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen für zu groß und deshalb für ethisch bedenklich erachtet werden, dann können die Hersteller einen Aufschub bekommen.

In allen anderen Fällen müssen die Hersteller für die Zulassung auch ein Konzept für Kinderstudien vorlegen. Die Gruppe berät die EMA, ob die Daten angemessen und sinnvoll sind, bzw. welche Daten und Studien sinnvoll wären.

Bessere Aussichten dank EU-Verordnung? © Susanne Waldbrunner/Pixelio.de

Lässt sich schon ein erstes vorsichtiges Zwischenfazit ziehen?

Ja. Das kann man. Ein Teil der Verordnung zielte auf eine Verstärkung der pädiatrischen Forschungsnetzwerke. Da hatte der Bund bereits seit mehreren Jahren viel Geld investiert, um klinische Studienzentren, das Paed-Net aufzubauen.

Auch im 7. Forschungsrahmenprogramm sind pädiatrische Studien vertreten, gerade für die Kinder- und Jugendpsychiatrie werden mit EU-Mitteln zwei große Studien – auch unter Ulmer Beteiligung – gefördert. Die erste untersucht die Suizidalität bei Arzneimitteln, auch bei Antidepressiva; die zweite Studie erforscht Zulassung, Wirkung und Nebenwirkungen eines Medikaments zur Behandlung der Impulskontrolle.

Haben Sie den Eindruck, dass die Industrie jetzt vermehrt kindertaugliche Arzneimittel herstellen will?

Grundsätzlich ist es nicht einfach pädiatrische Studien durchzuführen, weil die Krankheiten proportional viel seltener auftreten, weil Kinder im Allgemeinen gesünder sind. Anders als oft geschildert sehe ich ethische Probleme nicht als die entscheidenden. Viel schwieriger ist es, die Fallzahlen zu bekommen. Das ist das größte Problem. Ob die Patentverlängerung für einzelne Firmen tatsächlich der erhoffte Anreiz ist, lässt sich noch nicht absehen; bei Generikaherstellern könnte der Anreiz gegeben sein.

Die Europäische Kommission hat 2006 eine Unterversorgung der Kinder mit zugelassenen Arzneimitteln festgestellt und eine Kinderarzneimittelverordnung erlassen. Wie ist es mit der Umsetzung der Verordnung bestellt? Hat sie aus Ihrer Sicht Verbesserungen gebracht?

Das Off-Label-Problem ist seit den 90er-Jahren bekannt. Nur wurde darüber zehn Jahre verhandelt. Bereits 2001 wurde die EU-Direktive erlassen, die zur 12. Novelle des AMG geführt hat. Bis man Verbesserungen dieser 2007 in Kraft getretenen Verordnung anhand von Zahlen sieht, wird noch Zeit vergehen.

Worin besteht aus der Sicht eines Klinikers das vordringlichste  Problem beim Einsatz von Kinderarzneimitteln?

Es fehlen gute Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu den von uns eingesetzten Arzneimitteln.

Wer finanziert diese Studien, wenn die Industrie nicht genügend Anreize sieht?

Es ist diese Mischung aus privatwirtschaftlich und öffentlich finanzierten Studien. Das ist mittlerweile klar, denn aus den USA verfügt man über Erfahrungen mit einem ähnlichen Gesetz. Diese Mischung ist sozusagen die Verordnung: unter anderem stellt das EU-Rahmenprogramm Forschungsgelder zur Verfügung, der Bund fördert klinische Studien in einem eigenen Schwerpunkt durch das BMBF. Aus den USA wissen wir, dass aufgrund ähnlicher gesetzlicher Rahmenbedingungen tatsächlich mehr Arzneimittel für Kinder und Jugendliche zugelassen wurden und auch mehr Wissen generiert wurde. In Europa steht eine Evaluation der Verordnung in den nächsten Jahren an. Also: Verbesserungen sind absehbar, gelöst ist damit das Problem aber noch nicht.

Würde Ihnen eine gute Fee einen Wunsch gewähren, welchen hätten Sie?

Wahrscheinlich Datenerhebungen und -Netze zur langfristigen Sicherheit in der Versorgung. Das ist zwar methodisch hochkomplex, aber es wäre patientennah. Wir bekämen Daten zur Hand, die keine normale klinische Studie liefert.


Die Fragen stellte Walter Pytlik, BioRegionUlm.



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