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Verhaltensverändernde Signalmoleküle als Antibiotika-Alternative

Bakterien können als Population zusammenarbeiten, um Biofilme zu bilden oder eine Infektion auszulösen, so dass sie besser gegen negative Umweltbedingungen gewappnet sind. Mit welchen Signalmolekülen dieses Populationsverhalten gesteuert wird, untersucht Dr. Thomas Böttcher an der Universität Konstanz. Er identifiziert und charakterisiert Naturstoffe, die beispielsweise die Biofilmbildung oder das Schwarmverhalten von Bakterien verhindern. Diese medizinisch relevante Wirkung macht die Naturstoffe zu einer vielversprechenden Grundlage für neue Medikamente im Kampf gegen bakterielle Infektionen.

Dr. Thomas Böttcher leitet die Nachwuchsgruppe Biologische Chemie an der Universität Konstanz, die vom Emmy Noether-Programm der DFG gefördert wird. © Universität Konstanz

Auf und im menschlichen Körper leben etwa zehnmal so viele Bakterienzellen wie menschliche Körperzellen und übernehmen unter anderem wichtige Funktionen, zum Beispiel bei der Verdauung und der Abwehr von Infektionen. Auch wenn sie meist friedlich mit uns zusammenleben, können Bakterien aber auch scheinbar plötzlich angreifen und schwere Krankheiten hervorrufen, wobei häufig unklar ist, welche Faktoren über diese Veränderung entscheiden.

„Über lange Zeit wurden Bakterien als individuelle Zellen betrachtet. Seit einigen Jahren wächst jedoch das Bewusstsein, dass sie in ihrer natürlichen Lebensweise vorwiegend als „multizelluläre“ Einheiten vorliegen, wobei sie komplexe Interaktionen eingehen können und ihr Verhalten als Populationen koordinieren“, erläutert Dr. Thomas Böttcher, Leiter der im März 2014 neu gegründeten Arbeitsgruppe Biologische Chemie an der Universität Konstanz. Er untersucht in seiner Forschung den Einfluss von niedermolekularen Verbindungen auf das Populationsverhalten von Bakterien. In Gegenwart der richtigen Signalmoleküle können sie zum Beispiel dreidimensionale Netzwerke an Oberflächen bilden, sogenannte Biofilme, um sich gegen ungünstige Umweltbedingungen zu schützen. In anderen Fällen „schwärmen“ sie zur schnelleren Fortbewegung in Gruppen, leuchten in der Gegenwart anderer Zellen oder produzieren gleichzeitig Toxine und Sekundärstoffe, um einen Angriff oder ihren Stoffwechsel zu koordinieren. „Es ist faszinierend, wie relativ einfache einzellige Organismen zu derart komplexen Verhaltensweisen fähig sind und zwischen Einzelgänger-Dasein und koordiniertem Verhalten als Populationen wechseln können“, schildert Böttcher begeistert.

„Gruppenzwang“ unter Bakterien

Gesteuert wird das Bakterienverhalten in der Population über den Prozess des „Quorum Sensing“, sozusagen einer „Stimmabzählung“ (lat.: Quorum) anhand bestimmter Signalmoleküle. Wenn sich genügend Bakterien einer Art in der Umgebung befinden, steigt die Konzentration dieser Signalmoleküle rasch an und überschreitet einen gewissen Schwellenwert. „Dadurch wird ein molekularer Schalter umgelegt, der die Expression bestimmter Gene freigibt“, erläutert Böttcher. Je nach Situation kann es sich dabei um Gene handeln, die für Toxine, Fortbewegungsorgane wie Flagellen oder Enzyme zum Auf- oder Abbau von Biofilmen codieren.

Welche Bedeutung diese Regulation für die Bakterienpopulation hat, wird am Beispiel der Biofilme klar, denn sie sind nicht in jeder Situation vorteilhaft. Biofilme stellen zwar eine physikalische Barriere dar und verleihen den Bakterien beispielsweise eine höhere Resistenz gegen Antibiotika, jedoch werden durch die Biofilmmatrix auch das Wachstum und der Stoffaustausch stark eingeschränkt. Daher werden unter gewissen Bedingungen Signalstoffe produziert, die zum Auflösen der Biofilme führen, damit die Zellen wieder in die freie, planktonische Lebensweise übergehen und sich erfolgreicher entwickeln können. Solche Signalmoleküle können allerdings auch von einem Organismus produziert werden, um das Verhalten eines anderen zu manipulieren. „Es gibt beispielsweise eine Meeresalge, die chemische Verbindungen produziert, welche das Quorum-Sensing-System verschiedener Bakterien komplett lahmlegen und dadurch unter anderem die Schwarm-Motilität einiger Spezies inhibieren können“, erklärt Böttcher, dessen Forschung nun vom Emmy Noether-Programm der DFG gefördert wird.

Verhaltensmanipulation als Wettbewerbsvorteil

Während seiner Zeit in den USA konnte Thomas Böttcher zwei Bakterienstämme aus einer Rotalgenprobe isolieren, von denen einer das Schwarmverhalten1 des anderen inhibierte. Der Bakterienstamm Shewanella algae produzierte dazu ein bisher unbekanntes Molekül, das die schnelle Fortbewegung des Bakterium Vibrio alginolyticus in seiner Umgebung hemmt. „Bei dem Molekül handelt es sich um ein Siderophor, einen Eisenbinder, den Bakterien einsetzen, um das knappe und hart umkämpfte biologisch verfügbare Eisen aus ihrer Umgebung aufzunehmen“, erklärt Böttcher. Solche Siderophore können oft nicht nur von den Bakterien verwertet werden, die sie produzieren, sondern auch von anderen Stämmen. Das entdeckte Molekül, das die Forscher Avaroferrin nannten, bindet Eisen aber auf eine Art, in der es von einem anderen Bakterienstamm nicht verwendet werden kann. „Dadurch verhindert Avaroferrin die Siderophor-Piraterie und sichert das Eisen für seinen Produzenten“, erklärt Böttcher. Fremde Organismen werden so von der Eisenquelle abgeschnitten und in ihrem Wachstum limitiert. „Damit hat Avaroferrin Potenzial als biotechnologisches Instrument, beispielsweise zur Behandlung bakterieller Erkrankungen“, schildert er weiter.

Naturstoffforschung mit großem Anwendungspotenzial

Mit einem interdisziplinären Ansatz untersucht Dr. Thomas Böttcher den Einfluss von Signalmolekülen auf das Populationsverhalten von Bakterien. © Universität Konstanz

An der Universität Konstanz widmet Thomas Böttcher sich nun gezielt der Suche und Erforschung solcher Naturstoffe, die verhaltensrelevante Enzyme inhibieren und damit das Verhalten von Bakterien manipulieren. „Es gibt zwar eine Vielzahl von Schlüsselproteinen, deren entscheidende Rolle für das Populationsverhalten durch genetische Studien bereits belegt ist, doch für die meisten dieser Enzyme sind bisher keine Inhibitoren bekannt“, schildert Böttcher. Um unter einer Vielzahl von Naturstoffen gezielt neue Inhibitoren zu identifizieren, werden die Zielproteine mit chemischen Sonden markiert und zur Analyse von Metaboliten und Naturstoffen eingesetzt, die aus diversen Organismen extrahiert wurden. „Die Sonden verraten uns hierbei, ob ein neuer Inhibitor in einer komplexen Mischung vorhanden ist, den wir dann aufreinigen können, um seine Struktur zu bestimmen“, erklärt der Forscher. Ist ein neuer Inhibitor identifiziert, so wird dieser weiter charakterisiert und seine Wirkweise genau getestet.

Erste Projekte hat die noch junge Arbeitsgruppe „Biologische Chemie“ bereits gestartet. „Wir arbeiten aktuell an der Strukturaufklärung eines möglichen neuen Antibiotikums sowie Studien zur Verhaltensmodifikation von Bakterien“, erzählt Böttcher. Auch die Erforschung und Manipulation von Schwarmverhalten und Biofilmbildung – zwei unterschiedliche Verhaltensweisen, die auch für Infektionskrankheiten eine entscheidende Rolle spielen – sind Schwerpunkte der Gruppe.

Mit diesen Forschungsthemen ist die Arbeitsgruppe Böttcher an der Universität Konstanz gut aufgehoben. „Chemie und Biologie sind hier eng verbunden und die Graduiertenschule „Chemische Biologie“ war auch einer der entscheidenden Punkte für mich, nach Konstanz zu kommen“, erklärt Böttcher. Da seine Forschung sich mit Naturstoffen mit einer medizinisch relevanten Wirkung beschäftigt, sind für Thomas Böttcher auch Kollaborationen mit der Industrie interessant. „Ideal wäre es natürlich, wenn ein vielversprechendes Konzept in die angewandte Praxis umgesetzt und für die Menschen nutzbar gemacht werden könnte, beispielsweise zur Detektion, Prophylaxe und Behandlung von Infektionskrankheiten“, blickt er in die Zukunft.

1Schwarmverhalten: Schwärmende Bakterien bewegen sich als Kollektiv über Oberflächen und bilden dabei komplexe Bewegungsmuster wie Wirbel oder Strömungslinien aus. Diese Strukturen entstehen durch Wechselwirkungen chemischer Faktoren, die abstoßend oder anziehend auf das Bewegungsverhalten wirken.

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