Intelligente Immuntherapie – Sicherheit inklusive

Unser Immunsystem patrouilliert permanent durch den Körper und eliminiert, was dort nicht hingehört - im Idealfall. Da ein lebendes System jedoch nie perfekt funktioniert und ständigen Umwelteinflüssen ausgesetzt ist, kommt es zu Fehlern; geschädigte oder infizierte Zellen, etwa durch Viren oder Toxine, können übersehen werden und Krankheiten entstehen.

Doch wie erkennt das Immunsystem, was körpereigen und normal oder aber verändert bzw. fremd und damit potenziell schädlich ist? Dazu nutzen menschliche Zellen HLA-Peptide (Human Leukocyte Antigen), die wie eine Art immunologisches Schaufenster des Zellinnern wirken und dem Immunsystem zeigen, was in der Zelle geschieht. HLA‑Moleküle präsentieren als „Präsentationsplattformen" sehr kurze Proteinbruchstücke – bei HLA‑Klasse I meist rund neun Aminosäuren –, die als HLA‑Peptid‑Komplex an die Zelloberfläche gelangen und dort für spezielle T-Zellen des Immunsystems sichtbar sind. Diese T-Zellen überprüfen die HLA-Peptide und erkennen innerhalb kürzester Zeit Abweichungen von der Norm. Wird ein Peptid als verändert oder fremd identifiziert, greifen sie die betroffene Zelle an oder lösen eine Immunreaktion aus.

HLA-Peptide sind also die zentrale Informationsschnittstellen zwischen Zelle und Immunsystem und ein zentraler Mechanismus der Immunüberwachung, etwa gegen Krebs: Tumorzellen produzieren abnorme Proteine, die auf der Zelloberfläche präsentiert werden. Aus diesem Wissen entwickelte sich seit den frühen 2000er-Jahren das Forschungsgebiet der Immunopeptidomik, das es uns heutzutage ermöglicht, die „Schaufenster“ der Zellen zu lesen: Mithilfe moderner Massenspektrometrie und Bioinformatik lässt sich analysieren, was eine Zelle dem Immunsystem zeigt – ein entscheidender Schritt hin zu personalisierten Immuntherapien wie etwa der T-Zell-Therapie, bei der man körpereigene Zellen medizinisch nutzt.

Einer der Experten in diesem modernen Forschungsgebiet ist der technische Biologe Prof. Dr. Tim Fugmann, der sich bereits seit 15 Jahren mit dem HLA-System und seinen Peptiden beschäftigt, zunächst an der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich und dann in einem schweizerischen Biotechunternehmen. „Alles sehr anwendungsorientiert, diese Richtung hat mich bis heute geprägt“, sagt er. „Doch mir wurde schnell bewusst, dass man über die Wissenschaft hinaus auch Daten braucht. Und irgendwann war die Gründung einer Firma der nächste logische Schritt in dieser Praxistauglichkeit.“ Im Jahr 2020 gründeten Fugmann und die Wirtschaftswissenschaftlerin Fanny Giannou die Alithea Biotechnology in Freiburg, zunächst als Unternehmergesellschaft (UG), mittlerweile als GmbH mit einem zweiten Firmensitz für die Laborarbeiten in Berlin.

Das Führungsteam besteht aus Giannou (Chief Executive Officer, CEO), Fugmann (Chief Scientific Officer, CSO) und Mitgründer Hagen Grauer (Chief Financial Officer, CFO), ergänzt durch Armanas Povilionis, der als Chief Technology Officer (CTO) IT-Infrastruktur und KI verantwortet. „Wir haben das Unternehmen am Anfang völlig aus eigenen Mitteln aufgebaut“, sagt Fugmann. „Da diese natürlich sehr begrenzt waren, konnten wir zunächst nur wenige eigene Daten erzeugen, dann jedoch zunehmend mehr.“

Das Herzstück von Alithea Bio ist „HLA-Compass“ – eine Datenbank und webbasierte Plattform, die mit über 17 Mio. Messwerten und mehr als 10.000 neuen Zielstrukturen für Medikamente zu den international größten ihrer Art gehört.

„Diese Sammlung an HLA-Peptiden haben wir aus Tausenden von Proben aufgebaut und entwickeln sie fortlaufend weiter. Außerdem beobachten wir global Studien, deren Ergebnisse wir ebenfalls integrieren“, erklärt Fugmann. „Diese riesige Datenmenge bieten wir unseren Kunden als Software-as-a-Service. Das heißt, sie kaufen den Zugang einmalig und bekommen Updates zu dem permanent wachsenden Datenset regelmäßig live geschaltet. Mit der Datenbank können Forschende unter anderem herausfinden, welche Peptide auf welchen Zellen vorkommen und potenzielle therapeutische Ziele oder auch Risiken identifizieren.“

Ergänzend zu HLA-Compass bietet das Expertenteam von Alithea Bio klassische Auftragsforschung sowie Software und Analysetools zur Entwicklung von Immuntherapien, insbesondere in der Krebsforschung. „So soll zum Beispiel ein bestimmtes Peptid, das von einer TZR-T-Zelle¹⁾ gemessen und angegriffen wird, erkannt und als Kandidatentarget validiert werden. Dabei prüft man, ob dieses Ziel spezifisch und sicher für diese T-Zell-Therapie ist“, erklärt Fugmann. „Viele potenzielle Wirkstoffkandidaten scheiden früh aus, weil sie nicht sicher sind, beispielsweise durch Kreuzaktivität gegen Herzpeptide. Solche Effekte haben in der Vergangenheit bereits zu Todesfällen geführt. Um solche sicherheitsrelevanten Fragen zuverlässig beantworten zu können, haben wir unsere umfangreichen Datensätze, die durch Datenabgleich Antworten liefern.“

Um eine HLA-Präsentation zu bestätigen, müssen die HLA-Moleküle zunächst im Labor isoliert und per hochauflösender Massenspektrometrie analysiert werden. Die Forschenden können daraus neben der Art des Moleküls auch ablesen, ob das Zielpeptid tatsächlich auf Tumorzellen vorhanden ist, und in welcher Häufigkeit und Dichte. Dieses Ergebnis wird nun dem kritischen Sicherheitstest unterzogen, das heißt mit HLA-Compass abgeglichen; mit mehreren Millionen experimentell gemessenen HLA-Peptiden, auch aus vielen gesunden Normalgeweben. Damit können zentrale Sicherheitsfragen beantwortet werden, etwa: „Kommt das Peptid auch in gesundem Gewebe vor?“, „Gibt es ähnliche Peptide, die von demselben Wirkstoffkandidaten erkannt werden?“ oder „Welche Organe wären potenziell gefährdet?“. Gemeinsam mit der Datenbank kommen KI-gestützte Modelle zum Einsatz, z. B. um das Kreuzreaktions-Risiko abzuschätzen, das oft unterschätzt werde, so der Experte, denn es würden häufig auch ähnliche Sequenzen erkannt, die in klassischen Tests eher nicht auffielen, für TZRs jedoch potenziell hochgefährlich sein könnten.

Am Schluss der Untersuchung steht die klinische Einordnung mit dem Gesamturteil für die Auftraggeber: „Wir liefern keine Rohdaten, sondern klare Go- bzw. No-Go-Empfehlungen für die weitere Entwicklung und präklinische Tests“, sagt der Wissenschaftler. „Wir verschieben damit Sicherheitsentscheidungen von Phase I ganz nach vorne, und das lohnt sich auch finanziell, denn ein klinischer Fehlschlag bedeutet viele Millionen Euro Schaden für das betroffene Unternehmen.“

Inzwischen ist das 15-köpfige Team des Biotech-Start-ups Alithea Bio nicht mehr nur auf die eigenen Mittel angewiesen, sondern finanziert sich aus anderen Investments sowie Fördermitteln und Preisgeldern. So wurde das Start-up unter anderem als KI Champion Baden-Württemberg 2025 ausgezeichnet und ist Gewinner des CyberChampion-Preises 2024 sowie des Innovationspreises Freiburg 2025. Zudem wurde Giannou mit dem Women-TechEU-Award ausgezeichnet und ist Semifinalistin des European Prize for Women Innovators.

Alithea Bio erweitert seine Strategie, z. B. um Ansätze zur Anreicherung und Messung von HLA-Molekülen im Blut. Damit könnten Liquid-Biopsy-Anwendungen, also der Nachweis von Biomarkern aus Körperflüssigkeiten, ermöglicht und in Verbindung mit HLA-Compass neue Biomarker geliefert werden. „Dies ist eines unserer großen Themen für die Zukunft: den klinischen Mehrwert weiter zu stärken“, so Fugmann. „Zum Beispiel wollen wir mit Hilfe von populationsbasierten Methoden und Digital Twins aus klinischen Proben ermitteln, ob die Behandlung mit einem bestimmten Medikament sinnvoll ist – auch, wenn dieses ursprünglich für eine andere Indikation vorgesehen ist - oder lieber nicht. Experten aus der Klinik sind an solchen Ansätzen verständlicherweise extrem interessiert. Wir sind schon auch sehr nahe daran, solche Informationen liefern zu können. Zuvor müssen wir aber noch eine ganze Reihe an regulatorischen Hürden überwinden.“