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Virusbasierte Medikamente stehen vor dem Durchbruch

Erste Medikamente, die auf onkolytischen Viren basieren, befinden sich in der klinischen Phase der Zulassung. Ein gentherapeutisches Produkt, das einen viralen Vektor nutzt, wurde 2013 in der EU zugelassen. Prof. Dr. Roland Wagner, Entwicklungschef bei Rentschler, erläutert im Gespräch mit Walter Pytlik den gegenwärtigen Stand, Probleme und Chancen in der Entwicklung virusbasierter Therapeutika.

Im Fokus der diesjährigen Laupheimer Zelltage, die von der Firma Rentschler Biotechnologie GmbH veranstaltet wurden, standen "Prozesse für Virus-basierte Biologika". Am oberschwäbischen Firmensitz des international tätigen Auftragsherstellers gaben sich im Sommer renommierte Fachleute aus dem In- und Ausland ein Stelldichein. Wir baten den Organisator und Entwicklungschef des Veranstalters, Prof. Dr. Roland Wagner, um ein Resümee der Vorträge und Diskussionen des erneut sehr gut besuchten zweitägigen Meetings.

Bei den dritten Laupheimer Zelltagen standen erstmals und fast ausschließlich virusbasierte Biopharmazeutika im Fokus. Was hat Sie zu dieser thematischen Konzentration veranlasst?

Prof. Dr. Roland Wagner © Rentschler Biotechnologie

Mit den Zelltagen wollen wir dort Akzente setzen, wo Industrie und akademische Forschung gemeinsame Interessen entwickeln und einbringen können, um nachher in einer Plattform Mehrwert zu schaffen. Da wir in die Zukunft schauen wollten und selbst starke Forschungsakzente auf virale Systeme gesetzt hatten, die in dem ein oder anderen Fall die rekombinanten Proteine vielleicht ablösen oder ergänzen werden, haben wir uns für dieses Thema entschieden.
Es war unser Ziel, die Forscher zu diesem Thema, wo auch erste industrielle Ansätze stattfinden, nach Laupheim zu unseren Zelltagen zu holen.

Die Konferenz beschäftigte sich mit der onkolytischen Virotherapie und der Gentherapie. Hat die Onkologie jetzt endlich eine Waffe gegen Krebs in der Hand?

Es gibt erste Konzepte, wie man mit virusbasierten Systemen gegen Krebs vorgehen kann. Diese Viren können sehr spezifisch, wie ein Pfeil genau, Krebszellen und nur diese auflösen. Diese ersten Konzepte greifen jetzt, auch in ersten klinischen Phasen, wovon es inzwischen mehr als 50 gibt. Diese onkolytischen Viren stammen derzeit aus Kliniken und deren Forschungsabteilungen und werden an einer begrenzten Anzahl Patienten ausgetestet zum Nachweis der Machbarkeit. Allerdings braucht es dazu ökonomische Prozesse, um aus deren Produktion einen Industriebetrieb aufzubauen. Wir haben versucht, diese zwei Aspekte in einer Art Schmelztiegel zusammenzufügen.

Steht mit dem in der EU zugelassenen ersten gentherapeutischen Produkt (Glybera) die Gentherapie vor dem Durchbruch?

Es gab in der Vergangenheit in der Tat viele Rückschläge. Das hat dazu geführt, dass manche frustriert aufgegeben haben. Die erste Zulassung für die EU - in den USA soll, wenn alles gut läuft, noch in diesem Jahr die Zulassung folgen - haben wir schon als Durchbruch verstanden. Heute sind große Sicherheitsaspekte in dem System eingebaut, was früher noch nicht der Fall war. Das Produkt hat keine Nebenwirkungen und zeigt keine Probleme. Deshalb hat sich die EU in dem begrenzten Anwendungsbereich für die Zulassung ausgesprochen. Ich denke, dass es in Zukunft für Konzepte mit ähnlicher Basis auch weitere Zulassungen geben wird. In fünf Jahren wird sich, so schätze ich, das Konzept der Gentherapie durchgesetzt haben, nachdem seine Machbarkeit immer häufiger bewiesen worden ist.

Eignen sich bestimmte Viren besonders gut für diese neuen Therapien? Sind dafür andere Produktionsorganismen nötig?

Die meisten Entwickler setzen heute auf das AAV-Konzept, auf Adeno-assoziierte Viren. Das scheint am zukunftsfähigsten zu sein für die meisten Anwendungen. Das heißt nicht, dass die anderen ein Stiefmütterchendasein führen werden, besonders in solchen Anwendungen, wo sie besser sind als AAV, wie zum Beispiel Retroviren oder Lentiviren.

Heißt das, dass man über AAV am meisten weiß?

Mittlerweile weiß man sehr viel über die Biologie der Adenoviren, woher AAV ja stammen. Inzwischen kennt man das ganze Genom von AAV und kennt genau deren Ergebnisse von Veränderungen und Implikationen spezifischer Konzepte auf AAV-Basis. Das ist heute eigentlich sehr transparent.

Produktion rekombinanter Adeno-assoziierter Viren (rAAV) in HeLa-Zellen. Visualisierung mit GFP. © Rentschler Biotechnologie

Gibt es Unterschiede zu Prozessen therapeutischer Proteine auf Basis von CHO-Zellen oder E. coli?

Die heutigen CHO-basierten Prozesse zur Herstellung von Antikörpern beispielsweise sind weitgehend standardisiert. Wir haben Suspensionskulturen, können in großen Bioreaktoren arbeiten, Zellen abtrennen und den klaren Überstand mit dem Produkt ernten und bis zum Medikament aufreinigen. Das fehlt für die virusbasierten Prozesse noch. Die Prozesse sind alle ganz verschieden.

Wir haben es meist mit adhärenten Kulturen zu tun, mit Zellen, die auf der Oberfläche wachsen. Wir können deshalb nicht in gerührten Bioreaktoren produzieren, brauchen andere Bioreaktorkonzepte, solche, die es in den 80er Jahren gab, als die Suspensionskultur noch nicht so verbreitet war. So werden durchaus auch wieder Batteriewannenstapelsysteme attraktiv, wie sie Rentschler damals für die Interferonproduktion eingesetzt hat. Aber natürlich auch Microcarrier, auf denen die Zellen adhärieren können. Vorteil von diesen ist, dass dann wieder klassische Rührkesselbioreaktoren verwendet werden können. Außerdem müssen wir Virenpartikel abtrennen, die deutlich größer als rekombinante Proteine sind, wofür man andere Konzepte braucht. Diese Prozesse sind alle noch nicht standardisiert. Das wird die Herausforderung für die nächste Zeit sein.

„Die Herstellung virus-basierter Biologika setzt neue Standards für Prozess-Entwicklung, Analytik und regulatorische Erfordernisse“ – so steht es im Programm-Abstract. Was ist damit gemeint?

Am Ende steht ein gutes Produkt. Wenn Sie aber ein komplexes Produkt wie virale Partikel herstellen, die auch im Körper aktiv sein sollen, dann benötigen Sie die aktiven viralen Partikel. In einer Produktion gibt es neben aktiven Partikeln aber auch nicht-aktive, leere Virushüllen, die sie mit Zentrifugation oder Chromatographie abtrennen müssen. Heute wird vor allem die Ultrazentrifugation eingesetzt, die in bestimmten Gradienten die guten von den nicht guten Partikeln trennt.

Welche Schritte müssen getan werden hin zu einer kommerziell-industriellen Fertigung viraler Biologicals?

Das Zauberwort heißt robuster Prozess. Den gibt es derzeit noch nicht. Vielleicht hat ihn Amine Kamen (McGill University, Montréal, Kanada, Anm. d. Red.), der auf den Zelltagen über Herstellungstrends berichtete und auf Suspensionskultur arbeitet. Er ist dem sicherlich am nächsten. Das ist vielleicht eine Art Leuchtturm, um den herum die Dinge vorangetrieben werden können. Schließlich müssen wir die Grenzen der Herstellungsprozesse kennen. Bei der Entwicklung von Prozessen muss man grundsätzlich variieren, und dennoch muss am Ende ein zuvor genau definiertes Produkt stehen. Dafür braucht es spezielle Zellen, in denen sich die Viren vorhersagbar vermehren können; dazu ist eine robuste Plattform nötig, ein genau abgestimmtes Nährmedium, das genau das liefert, damit die Zellen ein gutes Produkt herstellen.

Wie sehen die Regularien für Hersteller aus?

Die Vorgaben sind klar, die Prozesse müssen sicher sein, müssen so sicher sein wie für derzeitige Prozesse auf CHO-Basis. Das heißt beispielsweise, dass das Nährmedium frei von tierischen Bestandteilen sein und am besten sogar chemisch definiert sein muss. Zum Einsatz dürfen nur zertifizierte Zelllinien kommen, die frei von Viren und Viroiden sind. Hier wird auf verschiedenen Ebenen gearbeitet. Am Ende wird sich wahrscheinlich wie bei der CHO-Linie vor 20 Jahren ein Produktionssystem herauskristallisieren.

Wird es andere Produktionsorganismen geben?

Ja. Möglicherweise nicht nur eines, sondern vielleicht zwei oder drei. Es werden auch andere sein. Gerade die CHO-Zelllinie, die für die Herstellung rekombinanter Proteine verwendet wird, hat den Vorteil, dass sich dort Viren nicht vermehren können. Damit scheidet sie für die Herstellung virusbasierter Medikamente aus.

Wie lange wird die Entwicklung hin zu robusten Herstellungsprozessen dauern?

Wir fangen nicht bei Null an. Die Zellen, die dafür verwendet werden, sind genauso wie die CHO-Zellen seit Jahrzehnten bekannt und man kennt die Erfordernisse für einen robusten Prozess. Tatsächlich braucht man auch viel Erfahrung um zu wissen, ob innerhalb der spezifischen Grenzen der Prozess seine Robustheit behält. Das braucht vielleicht zwei, drei Jahre intensiver Arbeit. Noch einmal: In fünf Jahren rechne ich mit einem Durchbruch virusbasierter Systeme.

Wird sich Deutschland, speziell auch Süddeutschland im globalen Wettbewerb wieder als Produktionsstandort für diese speziellen Biopharmazeutika hervortun?

Das lässt sich nicht vorhersagen. Was sich sagen lässt: Virusbasierte Biologika können nicht in bereits existierenden Anlagen für rekombinante Proteine hergestellt werden. Sie brauchen also neue Anlagen. Die Standortfrage wird sich daher auch stellen. Das ist momentan nicht absehbar, die Herstellung wird zumindest nicht am gleichen Standort stattfinden.

Welche Produktionsorganismen kommen infrage?

Alle, die heute schon für klinische Studien eingesetzt werden. Das können HELA-Zellen sein, humane embryonale Nierenzellen (HEK 293) oder neuere Produktionssysteme wie die CAP-Zellen (auf Basis einer permanenten humanen Amniozyten-Zelllinie) der Kölner Firma CEVEC Pharmaceuticals, die vom Ulmer Professor Stefan Kochanek mitgegründet wurde.

Die Fragen stellte Walter Pytlik, BioRegionUlm.

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