Powered by

Wie gelangen Gifte, Viren und Bakterien ins Zellinnere?

Die Zelle holt sich das Trojanische Pferd selbst ins Haus – das dachten Forscher lange und schrieben es sogar in die Lehrbücher, bevor Juniorprofessor Dr. Winfried Römer von der Universität Freiburg in seiner Postdoc-Zeit zusammen mit Pariser Kollegen zeigte, was beim Eintritt verschiedener Toxine in eine Zelle wirklich passiert. Der Dogmenwechsel hat eine neue Sicht eröffnet auf die Vorgänge bei Vergiftungen, aber auch bei Befall von Wirtszellen mit Viren und Bakterien. Römer und sein Team vom Institut für Biologie II in Freiburg untersuchen heute, welche Moleküle die Bindung von Fremdkörpern an Zellen vermitteln, wie sich das Zellskelett daraufhin umwandelt und welche Signalprozesse im Inneren in Gang kommen. Sie bauen hierfür auch einzelne Komponenten von Zellen im Reagenzglas nach.

Pseudomonas aeruginosa im Rasterelektronenmikroskop © CDC/ Janice Haney Carr.

Pseudomonas aeruginosa ist ein Stäbchenbakterium, das in Krankenhäusern eine traurige Berühmtheit genießt. Es ist gegen die meisten Antibiotika resistent und löst vor allem bei Patienten mit schwachem Immunsystem Pneumonien, Infekte von Harnwegen, Erkrankungen des Darms und andere Symptome aus, und das endet in vielen Fällen tödlich. Auf der zellulären Ebene sehen die Prozesse beim Befall von Wirtszellen wie folgt aus: Das Bakterium dockt an die Oberfläche einer Zelle über spezifische Rezeptoren an, die Membran stülpt sich ein und schnürt sich samt Bakterium ins Zellinnere ab, wo das Bakterium dann sein Vehikel verlässt und seine schädigende Wirkung entfalten kann. Wie aber werden die einzelnen Schritte vermittelt? Welche Moleküle und Mechanismen sind daran beteiligt? „Versteht man diese Prozesse und ihre molekulare Grundlage, dann kann man eines Tages vielleicht gezielt eingreifen und die Wirkung einer Infektion mit Pseudomonas aeruginosa und anderen Krankheitserregern unterlaufen“, sagt Juniorprofessor Dr. Winfried Römer vom Institut für Biologie II der Universität Freiburg.

Physikalische Veränderungen in der Membran

Römer hat vor einem Jahr vom Europäischen Forschungsrat (ERC) einen der begehrten Grants erhalten, um die Prozesse an der Wirtszellmembran und im Zellinneren zu untersuchen. Er ist Autor mehrerer Studien, die in den letzten Jahren von den renommierten Fachjournalen Nature und Cell veröffentlicht wurden und die eine kleine Revolution ausgelöst haben. Denn die Frage, wie Toxine, Viren oder Bakterien in ihre Wirtszellen hingelangen, schien bereits beantwortet. Die gängige Meinung war, dass die Einstülpung der Membran einer Wirtszelle durch die Zelle selbst bewerkstelligt wird, also ein aktiver Fressvorgang ist.

Eine Zelle mit durch Shiga-Toxin induzierten Membranröhren (rot) und mit grün markierten Endosomen. Die Kugel drum herum ist ein Vesikel (grün), an das von außen Shiga-Toxin (rot) gebunden hat und das Röhren in der Vesikelmembran induziert. © Dr. Winfried Römer
In seiner Postdoc-Zeit am Curie-Institut in Paris zeigte Römer mit seinen Kollegen in einem künstlichen Membransystem im Reagenzglas, in dessem Inneren keine einzige molekulare Zellkomponente vorhanden war, dass es die Toxine, Viren oder sogar Bakterien selbst sind, die aktiv Rezeptoren auf der Zelloberfläche rekrutieren, sie zu Nanodomänen zusammenziehen und daraufhin physikalische Veränderungen in der Lipidstruktur der Membran auslösen. „Genau das führt dazu, dass die Membran sich in der Form einer Röhre ins Zellinnere einstülpt“, sagt Römer. Entscheidend für diesen Prozess sind molekulare Strukturen auf der Oberfläche eines Virus oder eines Bakteriums sowie komplementäre Strukturen auf der Oberfläche der Wirtszelle. Chemisch betrachtet handelt es sich bei den Rezeptoren auf den Wirtszellen um kompliziert aufgebaute Zucker-Makromoleküle, die an die Proteine oder Lipide in der Membran gebunden sind und nach dem Prinzip von Schlüssel und Schloss mit ihrer spezifischen Zuckerstruktur auf der Oberfläche des Eindringlings einrasten können. Die Energie, die für die Einstülpung der Röhre notwendig ist, kommt nicht aus dem Zellinneren. Allein die Anziehung zwischen Schlüssel und Schloss und das daraus resultierende Zusammenscharen mehrerer Rezeptoren zu einer Domäne erzeugen die Kraft, die die Membran zu einer architektonischen Umwandlung zwingt.

Die molekularen Vorgänge in die Zange nehmen

„Jetzt möchten wir uns die Vorgänge noch etwas genauer anschauen und untersuchen dazu nicht nur Pseudomonas aeruginosa, sondern auch andere Bakterien wie etwa Shigellen, Borrelien oder Streptokokken sowie verschiedene Viren und Toxin-Moleküle“, sagt Römer. Die molekularen Vorgänge um das Geschehen wollen die Forscher mit einer Zangenbewegung in den Griff kriegen: Auf einer Seite wollen sie mit modernen Techniken der Genomics und Proteomics das natürliche System Erreger-Wirtszelle in all seiner Komplexität erfassen, indem sie die beteiligten molekularen Mitspieler identifizieren und durch Knockouts oder Überexpressionen ihre Funktion im Netzwerk ergründen. Auf der anderen Seite zerlegen sie das System in Einzelkomponenten und bauen diese Schritt für Schritt an künstlichen Membranen in einem Reagenzglas zusammen. Auf diese Weise hoffen sie, die Funktion einzelner Moleküle besser zu verstehen und diese dann nach und nach mit weiteren Molekülen zu immer komplexeren Systemen zu kombinieren.

„Wir wissen jetzt zwar, dass die Einstülpung der Membran allein durch den Fremdkörper an der Membran ausgelöst wird“, sagt Römer. „Aber sind vielleicht Teile des Zytoskeletts im Zellinneren daran beteiligt, diese röhrenförmigen Einstülpungen abzuschnüren? Und welche Signalkaskaden im Zellinneren treten nach einem Andocken des Fremdkörpers an den Rezeptor in Gang? Außerdem fragen wir uns, was mit den abgeschnürten Vesikeln und ihrer gefährlichen Fracht im Zellinneren geschieht: Wohin werden sie transportiert? Kann man irgendwann einen der notwendigen Schritte mit einem Medikament gezielt unterbrechen?“ Römer und sein Team kooperieren weltweit mit verschiedenen Forschungsteams, die ihr eigenes Know-how ergänzen und erweitern. Der Forscher ist froh, von Paris nach Freiburg gekommen zu sein, denn gerade die Signalbiologie der Zelle, in die er jetzt vermehrt hineinblicken möchte, ist in Freiburg stark, und die aktuellen Kooperationsprojekte sind schon jetzt vielversprechend.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/wie-gelangen-gifte-viren-und-bakterien-ins-zellinnere/