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Aktivierung von Krebsgenen durch Fernsteuerung

In den Genomen hochaggressiver Hirntumoren von Kindern haben Wissenschaftler am EMBL und DKFZ in Heidelberg Krebsgene nachgewiesen, die aktiviert werden, indem sie durch umfangreiche DNA-Umlagerungen in die Nähe ursprünglich weit entfernter Verstärkerelemente gerückt werden. Dieser Aktivierungsmechanismus könnte bei vielen Tumorarten eine Rolle spielen und zur Entwicklung zielgerichteter Medikamente führen.

Medulloblastome, die häufigsten Hirntumoren des Kindesalters, werden in vier Gruppen eingeteilt, die sich in der Aggressivität der Erkrankung stark unterscheiden. Besonders ungünstig ist die Prognose bei Medulloblastomen der Gruppen 3 und 4. Aber „gerade bei diesen beiden Tumorgruppen waren bisher kaum charakteristische Erbgutveränderungen bekannt, die das Tumorwachstum antreiben und sich als Zielstruktur für die Entwicklung von Medikamenten eignen“, erklärt Prof. Dr. Peter Lichter, Leiter der Abteilung Molekulargenetik am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg. Lichter ist Koordinator des PedBrain-Forschungsverbundes, der im Rahmen des Internationalen Krebskonsortiums ICGC systematisch die Veränderungen im Genom von Hirntumoren bei Kindern analysiert. Das Ziel ist, neue Angriffspunkte für wirksamere, schonendere Therapien dieser Krebserkrankungen zu finden.

Jetzt haben Wissenschaftler des PedBrain-Verbundes aus dem DKFZ und dem Europäischen Molekularbiologischen Laboratorium (EMBL) in Kooperation mit Kollegen vieler anderer Länder neue Ergebnisse ihrer Analysen in einer aufsehenerregenden Publikation der renommierten Zeitschrift „Nature“ vorgestellt. Die Forscher zeigen einen Steuerungsmechanismus für die Krebsentstehung auf, der bei diesen Hirntumoren bisher gänzlich unbekannt war und darüber hinaus wahrscheinlich auch bei vielen anderen Krebsarten eine wichtige Rolle spielt.

Vom Nutzen, um die Ecke zu denken

Dr. Jan O. Korbel, Gruppenleiter Genome Biology Unit, Europäisches Molekularbiologisches Laboratorium. © EMBL Photolab/H. Neves

Die Heidelberger Wissenschaftler sequenzierten die Genome von 137 Medulloblastomen der Gruppen 3 und 4, die sich durch rasches Wachstum der Krebszellen und hohe Metastasierungsraten auszeichnen. Die genaue Analyse der Sequenzdaten wurde von der Arbeitsgruppe um Dr. Jan Korbel am EMBL durchgeführt. Statt wie üblich nach Veränderungen bei einzelnen Genen zu suchen, konzentrierte sich das Team auf die Bereiche in den DNA-Abschnitten zwischen den Genen. „Die Studie zeigt, dass es sich bei Krebsgenomen lohnt, auch mal um die Ecke zu denken“, meinte Korbel. Das hatten die Forscher schon einmal bewiesen, als sie – ebenfalls bei Medulloblastomen – den Mechanismus der Chromothripsis entdeckt hatten, bei dem Chromosomen in zahllose Fragmente zerstückelt und wieder zusammengefügt werden. (s. "Krebsauslösende Strukturvariationen des Genoms"vom 04.03.2013, Link oben rechts).

Bei den jetzigen Untersuchungen fanden die Forscher umfangreiche Umlagerungen der DNA, die bei den einzelnen Patienten sehr unterschiedlich ausfielen; es gab Deletionen, Inversionen, Duplikationen und in einzelnen Fällen auch komplexe, offenbar zu unterschiedlichen Zeiten entstandene Mutationen mit zahlreichen Umlagerungen. Gemeinsam war all diesen Veränderungen, dass durch sie ein bestimmtes Gen (entweder GFI1B oderGFI1) in der Weise verlagert wurde, dass es in die Nähe hoch aktiver Enhancer (Verstärkerelemente) rückte. Enhancer sind kürzere DNA-Abschnitte, welche die Aktivität eines Gens, unter Umständen dramatisch, erhöhen.

Titelbild der Cancer Lectures von J. Korbel am EMBL. © EMBL

GFI1B und GFI1 liegen auf unterschiedlichen Chromosomen, haben aber ähnliche Funktionen: Sie kodieren für DNA-bindende Proteine, die als Transkriptionsfaktoren wirken. Im Gehirn sind sie normalerweise inaktiv. In den Medulloblastomen hingegen werden sie durch ihre Nähe zu den Enhancern aktiviert. Offenbar, so folgerten die Forscher, hat diese Aktivierung mit dem Krebswachstum zu tun.

Das einzige Gen, von dem man bisher wusste, dass es bei Medulloblastomen der Gruppen 3 und 4 eine wichtige Rolle spielt, war MYC. Doch dieses in vielen Krebszellen permanent exprimierte Gen konnte die höhere Metastasierungsrate und schlechte Prognose der Hirntumoren nicht erklären. „Wir waren selbst überrascht, dass es neben MYC noch zwei andere wesentliche Entstehungsfaktoren bei diesen Medulloblastomen gibt - die beiden Schwestergene GFI1B und GFI1 - die auf eine Art und Weise aktiviert werden, nach der Krebsforscher normalerweise nicht gezielt suchen“, erklärte Korbel.

Thomas Zichner (links) und Jan Korbel bei der Analyse von Genaktivierungen im Tumor. © EMBL

Durch Tierexperimente in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe um Robert Wechsler-Reya am Sanford-Burnham Medical Research Institute in La Jolla, California, wurde die Rolle von GFI1B und GFI1 als Onkogene bei der Entstehung von Medulloblastomen bestätigt. Im Labor wurden neuronale Stammzellen genetisch modifiziert, so dass zusammen mit MYC entweder GFI1B oder GFI1 angeschaltet war.

Nachdem man diese modifizierten Stammzellen in die Gehirne gesunder Mäuse implantiert hatte, entwickelten die Tiere aggressive metastasierende Hirntumoren, die den Medulloblastomen der Gruppe 3 beim Menschen stark ähnelten. Damit steht erstmals ein Tiermodell zur Verfügung, mit dem man die Genetik der Medulloblastome und die Aktivierung von Krebsgenen durch „Kaperung“ hochaktiver Enhancer genauer unter die Lupe nehmen kann. Bei den Mäusen ist für die Entstehung der Hirntumoren auch eine Aktivierung von MYC erforderlich, und der Zusammenhang zwischen diesem Gen und den GFI1B- bzw. GFI1-Onkogenen muss noch geklärt werden.

Medikamentenentwicklung zur Blockierung des Tumorwachstums

Dr. Paul A. Northcott, Abteilung für Pädiatrische Neuroonkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum. © DKFZ

Dass man den Aktivierungsmechanismus von Krebsgenen durch gekaperte Enhancer bislang übersehen hatte, liegt daran, dass er nur bei einer extrem sorgfältigen Analyse des Erbguts entdeckt werden kann, erklärt Prof. Dr. Stefan Pfister, Molekulargenetiker am DKFZ und Kinderarzt am Universitätsklinikum Heidelberg. Wie sein Mitarbeiter Dr. Paul Northcott betont, „hat bisher niemand einen solchen Prozess bei einem soliden Krebs beobachten können, obwohl er Ähnlichkeiten mit einem bei Leukämien auftretenden Phänomen aufweist, das seit den 80er Jahren bekannt ist.“

Northcott ist Erstautor der großen, zahllose Autoren umfassenden Studie, in der die Verstärkung der Krebsgene durch DNA-Umlagerung bei den Medulloblastomen beschrieben wird. Bei dem von ihm erwähnten Phänomen handelt es sich um das bei Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) gefundene „Philadelphia-Chromosom“ - so genannt, weil es 1960 von dem amerikanischen Krebsforscher Peter C. Nowell an der University of Pennsylvania in Philadelphia erstmals beschrieben worden war. Später stellte sich heraus, dass das Philadelphia-Chromosom durch eine Chromosomenumlagerung entsteht, die zur Bildung eines Fusionsproteins (BCR-ABL), dem sogenannten „Abelson Onkogen“, führt. Ein in der Folge entwickeltes Medikament (Imatinib oder Glivec) zur Blockierung von BCR-ABL hat sich für viele an CML erkrankte Patienten als Hoffnungsschimmer erwiesen.

Die Heidelberger Forscher hoffen, dass ihre Entdeckung einer Aktivierung der Onkogene GFI1 und GFI1B durch Chromosomenumlagerung bei hochaggressiven Medulloblastomen ebenfalls zu Medikamenten führt, mit denen Kinder mit solchen Hirntumoren besser behandelt werden können. In präklinischen Versuchen werden bereits Substanzen erprobt, welche diese Krebsgene blockieren. Darüber hinaus könnten Tests auf den Aktivitätszustand von GFI1 bzw. GFI1B (die ja normalerweise im Gehirn inaktiv sind) neue Möglichkeiten zur Diagnose der besonders gefährlichen Formen von Medulloblastomen eröffnen.

Publikation:
Northcott PA, Lee C, Zichner T …(72 weitere Autoren)... Lichter P, Korbel JO, Wechsler-Reya RJ, Pfister SM: Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature (2014) doi:10.1038/nature13379; www.embl.org/press/2014/140622_Heidelberg

Glossar

  • Chromosomen sind die unter dem Mikroskop sichtbaren Träger der Erbanlagen. Die Anzahl der im Zellkern vorhandenen Chromosomen ist artspezifisch. Beim Menschen sind es zweimal 23. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen liegen Chromosomen in Körperzellen sowie in befruchteten Eizellen paarweise als sog. homologe Chromosomen vor. In den Keimzellen ist nach Abschluss der Reifungsteilungen nur ein einfacher Chromosomensatz vorhanden.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • a) DNA-Sequenzierung ist eine Methode zur Entschlüsselung der Erbinformation durch Ermittlung der Basenabfolge. b) Protein-Sequenzierung ist eine Methode zur Ermittlung der Aminosäurenabfolge.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Neuron ist der Fachausdruck für Nervenzelle. Diese besteht aus einem Zellkörper, einem Axon und Dendriten.
  • Stammzellen sind Zellen, die die Fähigkeit zur unbegrenzten Zellteilung besitzen und die sich zu verschiedenen Zelltypen ausdifferenzieren können. Stammzellen können aus Embryonen, fötalem Gewebe und aus dem Gewebe Erwachsener gewonnen werden. In Deutschland ist die Gewinnung embryonaler Stammzellen verboten.
  • Ein Transkriptionsfaktor ist ein Protein, dass die Herstellung einer RNA-Kopie eines Gens (Transkription) steuert. Transkriptionsfaktoren binden an bestimmte Sequenzen auf der DNA und interagieren mit der RNA-Polymerase, die dadurch ihre Transkriptionsaktivität verändert.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
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