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Alexander Titz: Molekül-Design gegen antibiotikaresistente Bakterien

Pseudomonas aeruginosa ist ein Erreger, der vor allem in Krankenhäusern mehr und mehr Opfer findet. Das Bakterium kann Atem- und Harnwegsinfekte, sowie Infektionen an Implantaten und Wunden hervorrufen. Es lebt in einer Art Schleimschicht, dem sogenannten Biofilm, was seine Resistenz gegenüber Antibiotika erhöht. Die Bekämpfung von Pseudomonas aeruginosa ist daher eine schwierige Herausforderung. Dr. Alexander Titz von der Universität Konstanz hat es sich zusammen mit seiner Arbeitsgruppe zum Ziel gesetzt, mit Hilfe des strukturbasierten und rationalen Designs von Kohlenhydrat-Konjugaten den Erreger unschädlich zu machen.

Dr. Alexander Titz, Chemiker an der Universität Konstanz © privat

Antibiotika galten lange Zeit als stärkste Waffe gegen Bakterien und die von ihnen verursachten Infektionen. Doch seit Jahren wächst ihre Resistenz immer weiter und weiter. Der Grund dafür ist, dass sich Bakterien durch sehr kurze Generationszeiten auszeichnen, wodurch Mutationen, die eine Resistenz mit sich bringen, schnell auftreten können. Außerdem sind Bakterien durch den verbreiteten, nicht immer korrekten Einsatz von Antibiotika einem größeren Selektionsdruck ausgesetzt. Die dabei gebildeten Resistenzen sichern dem Bakterium einen Überlebensvorteil und lassen Antibiotika unwirksam werden. „Heutzutage werden Antibiotika sehr oft falsch eingesetzt, zum Beispiel bei viralen Infektionen, wogegen sie unwirksam sind. Aber auch zu kurze Einnahmezeiträume sind häufig, so dass nicht alle Bakterien abgetötet werden“, erklärt Dr. Alexander Titz, Biochemiker an der Universität Konstanz. Im Allgemeinen werden heutzutage nur sehr wenig neue Antibiotika entwickelt, wodurch die Zahl multiresistenter Bakterien zwangsläufig zunehmen wird.

Kohlenhydrat-Protein-Interaktionen

Mit seiner Arbeitsgruppe befasst sich Dr. Alexander Titz mit Pseudomonas aeruginosa, ein gegen viele Antibiotika resistenter Erreger, der am vierthäufigsten in Krankenhäusern zu Infektionen führt. „Das Bakterium kann zum Beispiel bei Implantaten, künstlich beatmeten Patienten oder offenen Wunden Biofilme bilden, wodurch es sich gegen Antibiotika schützen und so zu chronischen Infektionen und einer sehr hohen Mortalität führen kann“, bemerkt Titz. Bei beatmeten Patienten werden durch das Einführen eines Fremdkörpers in die Lunge auch Keime eingebracht, wobei das normale Aushusten von Fremdmaterial, wie Bakterien, nicht mehr funktioniert. Es ist wahrscheinlich, dass die Erreger sowohl die Oberfläche der Lunge als auch die der Schläuche besiedeln, was dann zu Lungenentzündungen führen kann. Pseudomonas aeruginosa ist außerdem eines der häufigsten Probleme bei Mukoviszidose-Patienten. Bei den Betroffenen führt eine chronische Infektion mit Biofilmbildung in ihrer Lunge häufig zu Lungenversagen und zum Tod.

„Einen Biofilm muss man sich als eine Ansammlung von Bakterien vorstellen, die auf einer Oberfläche, sei es Implantat oder Gewebe in der sogenannten extrazellulären Matrix, eingebettet sind. Solche Biofilme werden unter anderem durch Kohlenhydrat-Protein-Interaktionen gebildet, worauf unser Hauptaugenmerk liegt“, sagt Dr. Titz. Der Biofilm dient dem Bakterium als ein physikalischer Schutz sowohl gegenüber dem körpereigenen Immunsystem als auch gegen eine Antibiotikabehandlung. „Typischerweise dauern solche Behandlungen 5 bis 10 Tage, und nach dem Absetzen der Medikation können dann sogenannte Persisterzellen aus dem Biofilm wieder eine akute Infektion entwickeln“, erklärt der Chemiker. Dieses Phänomen, wenngleich auch meistens durch andere Erreger ausgelöst, ist häufig die Ursache von chronischen Harnwegsinfektionen, die vor allem Frauen betreffen.

Mikroskopische Aufnahme des Biofilms von Pseudomonas aeruginosa, man sieht die stäbchenförmigen Bakterien eingebettet in der extrazellulären Matrix © Tina Jäger und Urs Jenal, Universität Basel

Lektine blockieren, Biofilm auflösen

Der Biofilm von Pseudomonas aeruginosa steht unter besonderer Beobachtung von Dr. Titz und seinem Team. Die extrazelluläre Matrix hat eine sehr komplexe Zusammensetzung, die wie ein molekularer Klebstoff wirkt. Ansätze, die diesen Klebstoff auflösen wollen, basieren auf der Zerstörung einer ihrer Komponenten, der extrazellulären DNA, mithilfe von Enzymen. „Dieser Ansatz birgt verschiedene Probleme, unter anderem ist es nicht einfach, ein großes Molekül wie ein Enzym an den Ort der Infektion, zum Beispiel zu Implantaten zu bringen“, fasst Dr. Titz zusammen. Seine Arbeitsgruppe forscht deshalb an anderen Komponenten dieses 'Klebstoffs', nämlich den Lektinen. Diese Proteine vernetzen die Wirtszelle, die Bakterienzelle und die extrazelluläre Matrix über Kohlenhydratstrukturen miteinander. „Unser Ansatz ist ein selektives Blockieren dieser Lektine mit Molekülen, die auch an nicht Oberflächen-exponierte Orte wie zum Beispiel Implantate transportiert werden können. Dadurch soll eine Bildung des Biofilms unterbunden und ein bereits bestehender Biofilm aufgelöst werden“, sagt der Forscher. Die Bakterien aus dem aufgelösten Biofilm sind dann viel effektiver mit Antibiotika zu behandeln, und eine chronische Infektion sollte hierdurch geheilt werden können.

Entworfen werden diese Moleküle auf Basis der bekannten dreidimensionalen Struktur der Pseudomonas-aeruginosa-Lektine. Sie werden mittels organischer Synthese hergestellt und anschließend in einem biochemischen Assay auf die Fähigkeit die Lektine zu blockieren getestet. „Dadurch kommt es zu einer Struktur-Aktivitäts-Beziehung, die wiederum in eine neue Generation von Inhibitoren einfließt und diese zu optimieren hilft“, berichtet Dr. Alexander Titz. Im Labor werden die Moleküle zudem auch direkt in den Biofilmen von Pseudomonas aeruginosa getestet, was dazu beiträgt, dass wirksame Moleküle hergestellt werden können.

Das beschriebene Prinzip funktioniert auch bei anderen Bakterien, wie zum Beispiel uropathogenen Escherichia coli, die die Hauptursache für chronische Harnwegsinfektionen darstellen. „In Apotheken werden Extrakte von Moosbeeren vertrieben, welche die Anhaftung dieser Bakterien mittels ihrer Lektine blockieren sollen. In der Praxis findet dies allerdings meist nur mäßigen Erfolg“, erklärt der Forscher. Allerdings wurden, so Titz, kürzlich Studien publiziert, welche gezeigt haben, dass solche Harnwegsinfektionen bei Mäusen mit den entsprechenden Lektininhibitoren reduziert werden können. Diese synthetisierten Inhibitoren sind definierte Einzelsubstanzen mit einem genau bekannten Wirkspektrum, das auf eine selektive Blockierung dieser Lektine hin entwickelt wurde.

Alexander Titz und sein Team sind auf der Suche nach industriellen Partnern, die sich für die Moleküle zur Inhibition der Pseudomonas-Lektine als Antiinfektiva interessieren und diese mit ihnen gemeinsam weiter entwickeln möchten.

Zur Person:
Während seines Studiums setzte sich Dr. Titz mit der organischen Synthese von Naturstoffen auseinander. Wichtige Erfahrungen sammelte er während seines einjährigen ERASMUS-Aufenthalts in Bordeaux, Frankreich, bei Prof. Stéphane Quideau. 2004 legte er bei der Novartis Pharma AG bei Dr. Marcel Blommers und Prof. Boris Schmidt von der TU Darmstadt seine Diplomarbeit ab. Auf dem Gebiet der medizinischen Chemie von Kohlenhydrat-Protein-Interaktionen promovierte er schließlich 2008 an der Universität Basel bei Prof. Beat Ernst. Nachdem er seinen Doktorgrad erreicht hatte, beschäftigte er sich an der ETH Zürich bei Prof. Markus Aebi mit dem Bereich der Molekular- und Mikrobiologie von Kohlenhydrat-Protein-Interaktionen. Seit 2010 ist Dr. Alexander Titz als Gruppenleiter im Fachbereich Chemie der Universität Konstanz und als Mitglied des Zukunftskollegs tätig.

Glossar

  • Ein Antibiotikum ist ein Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen (Bakterien, Pilze), das in geringen Konzentrationen andere Mikroorganismen in ihrem Wachstum hemmt.
  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Eine Base ist ein Bestandteil von Nukleinsäuren. Es gibt vier verschiedene Basen: Adenin, Guanin (Purinabkömmlinge), Cytosin und Thymin bzw. Uracil (Pyrimidinabkömmlinge). In der RNA ersetzt Uracil Thymin.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Escherichia coli (Abk.: E. coli) ist ein Colibakterium, das im menschlichen Darm vorkommt. Varianten dieses Colibakteriums (E. coli K12), denen bestimmte, für das Überleben in freier Wildbahn notwendige Eigenschaften des Wildtypbakteriums fehlen, werden in der Gentechnik häufig als so genannter Empfängerorganismus für die Klonierung von rekombinanten DNA-Stücken eingesetzt.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Unter Selektion im biologischen Sinn versteht man die Auslese von Organismen aufgrund ihrer Merkmale. Dies kann einerseits durch natürliche Selektionsmechanismen ("survival of the fittest") im Zuge der Evolution geschehen. Unter künstlicher Selektion versteht man andererseits die Auslese von Organismen durch den Menschen, z.B. in der Zucht. Auch in der Gentechnik wird künstliche Selektion angewandt, um einen gentechnisch veränderten Organismus anhand neu eingebrachter Eigenschaften (z. B. Antibiotikaresistenz) zu identifizieren.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Ein Assay ist ein standardisierter Reaktionsablauf zum Nachweis einer Substanz mit einer spezifischen Methode (Bsp.: ELISA).
  • Ein Biofilm ist eine dünne Schleimschicht, die aus Mikroorganismen besteht und sich auf Oberflächen bildet, die in Kontakt mit Wasser stehen. Ein gutes Beispiel dafür ist der Zahnbelag.
  • Medikemante, die zur Behandlung von Infektionskrankheiten eingesetzt werden.
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