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Almut Köhler – Cadherine können auch anders

Sie bilden den Klettverschluss zwischen Zellenmembranen und sorgen so für den Zusammenhalt im Gewebe. Sie hindern Tumor zellen daran, sich vom Tumor gewebe zu lösen und auszuwandern, um in anderen Organen neue Kolonien zu gründen. Die Rede ist von den Protein en aus der Familie der Cadherine. Aber das ist nur die halbe Wahrheit, denn seit einigen Jahren wissen Forscher: Die Moleküle können auch die entgegengesetzte Funktion erfüllen. Dr. Almut Köhler vom Karlsruhe Institut für Technologie (KIT) untersucht in ihrer Forschungsgruppe einen Vertreter dieses anderen Typs der Cadherine, der Migrationsbewegungen im sich entwickelnden Froschgehirn oder im Tumor gewebe sogar aktiv fördern kann.

Dr. Almut Köhler von der Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie am Karlsruher Institut für Technologie (KIT). © privat

Ein Epithelium ist eine Schicht aus Zellen, die miteinander so verkittet sind, dass sie nichts durch die Zwischenräume durchlassen. Das ist zum Beispiel im Darm wichtig, wo genau kontrolliert werden muss, was durch die Darmwand ins Blut gelangt und was nicht. Es sind die Membranproteine aus der Familie der Cadherine, die wie ein Klettverschluss die Nachbarzellen in der Epithelschicht zusammenhalten. Sie sitzen in der Membran und ragen in den extrazellulären Raum hinaus, wo sie nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip mit den Cadherinen der Gegenseite einrasten. In der Embryonalentwicklung ist diese sogenannte Adhäsion entscheidend. Die Zellen in einem Teil der Gehirnanlage etwa – der sogenannten kranialen Neuralleiste – müssen zusammenbleiben. Auf der anderen Seite müssen Zellen auch im entscheidenden Augenblick auf Wanderschaft gehen, um zum Beispiel die Anlagen für die Augen zu bilden. „Lange Zeit dachten Forscher, dass Cadherine ausschließlich die Adhäsion zwischen Zellen vermitteln“, sagt Dr. Almut Köhler von der Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie des Zoologischen Instituts am Karlsruher Institut für Technologie (KIT).

Ein anderer Typ von Cadherinen

Die 1971 im westfälischen Schwelm geborene Köhler hatte schon in ihrer Doktorarbeit an der Bundesforschungsanstalt für Tierzucht und Tierverhalten (heute Friedrich-Loeffler-Institut) mit der molekularbiologischen Entwicklung des Gehirns zu tun. Allerdings beschäftigte sich die studierte Veterinärmedizinerin damals noch mit der Wirkung von Hormonen auf die Geschlechtsunterschiede im bereits weit entwickelten Hirn von geschlüpften Hühnchen. Der Frosch Xenopus, der nach ihrem Wechsel nach Karlsruhe 2002 zu ihrem Modellsystem wurde, erlaubt ganz andere Fragestellungen, denn seine Eier entwickeln sich von Anfang an außerhalb des Körpers der Mutter und der Eischale. „Ich hatte plötzlich experimentellen Zugang zu sehr frühen Entwicklungsvorgängen bei der Entstehung des Nervensystems“, sagt Köhler. „Und damit zum Migrationsverhalten von Zellen.“

Transplantiertes Gewebe aus einer kranialen Neuralleiste (grün). Links: Die Zellen haben kein Cadherin 11 und bleiben in einem kleinen Areal. Rechts: Die Zellen haben Cadherin 11 und wandern offenbar. © Dr. Almut Köhler

Zunächst konzentrierte sich die Forscherin auf die Entwicklung der Augen. Bis das in der Abteilung bereits bekannte Cadherin 11 ihr Interesse auf sich zog. Dieses Molekül hatten die KollegInnen in der Abteilung in Zellen identifiziert, die während der Entwicklung aus der sogenannten kranialen Neuralleiste auswandern, einem Gewebe im Froschembryo, aus dem später sensorische Nervenzellen, Stützgewebe für sensorische Neuron en, aber auch das Knorpelgewebe des Kopfes oder das Dentin der Zähne entstehen und das nur in Wirbeltieren zu finden ist. Die Frage war: Welche Rolle spielt dieses Cadherin bei der Wanderbewegung? Eine Frage, die auch in der Klinik relevant ist, denn Cadherin 11 wurde zum Beispiel in Knorpel- oder Prostata tumorzellen nachgewiesen, die auf Wanderschaft gehen und Metastase n bilden können.

Ein komplexes Bild

In den folgenden Jahren führte Köhler mit ihrer Forschungsgruppe und verschiedenen Kooperationspartnern Experimente durch, in denen sie zum Beispiel die Expression von Cadherin 11 in den Neuralleistenzellen ihrer Embryonen erhöhte oder ganz hemmte, um dann im Fluoreszenzmikroskop die zellulären Wanderbewegungen im Embryo zu verfolgen. Die Ergebnisse dieser Studien enthüllten ein kompliziertes Bild, das der einfachen Annahme „Cadherin ist gleich Adhäsion“ eine erstaunliche Mehrdimensionalität verleiht.

Zwar können besonders hohe Konzentrationen von Cadherin 11 im Gewebe dazu führen, dass die Zellen sich aneinanderkuscheln. Aber als die Forscher die Bildung des Moleküls mit sogenannten Morpholino-Oligonukleotiden blockierten, wanderten die Zellen der kranialen Neuralleiste plötzlich überhaupt nicht mehr aus, sondern zappelten nur noch auf der Stelle. Weitere Versuche enthüllten, dass neu hergestelltes Cadherin 11 normalerweise in die sogenannten Filopodien der Zellen transportiert wird, also in jene Fortsätze, die während einer Wanderung abtastend vor- und zurückgestreckt werden und für das zielgerichtete Kriechen einer Zelle im Gewebe essenziell sind. Ohne Cadherin 11 in diesen Fortsätzen ist die Wegfindung unmöglich. Cadherin 11 scheint also ein Molekül zu sein, das unterschiedliche Wirkungen haben kann.

Und das Bild wurde in Folge noch komplexer. Denn das Protein ist über seine intrazelluläre Domäne offenbar mit einem für die frühe Entwicklung von Wirbeltierembryonen wichtigen Signalnetzwerk verschaltet, dem sogenannten kanonischen Wnt-Signalweg. Dieses Netzwerk aus miteinander interagierenden Signalmolekülen regt Zellen zu einer höheren Teilungsrate an und vermittelt auf diese Weise zum Beispiel die korrekte Ausbildung des Neuralrohrs, aus dem später unter anderem die kraniale Neuralleiste wird. Weil Cadherin 11 einen wichtigen Mitspieler in diesem Netzwerk bindet und aus dem Netzwerk entfernen kann (ß-Catenin), bildet es eine Art Bremse für das Signalgeschehen und könnte auch auf diese Weise in die Entwicklung von Froschembryonen eingreifen.

Gewebe aus einer kranialen Neutralleiste (grün markiert). Links: Die Zellen haben Cadherin 11 und bilden strahlenförmige Filopodien aus. Rechts: Die Zellen haben kein Cadherin 11 und entsprechend keine Filopodien. © Dr. Almut Köhler

Künstliche Oberflächen und die Klinik

Schließlich scheint das Molekül auch eine Rolle bei der Differenzierung von Vorläuferzellen in Neuralleistenzellen zu spielen, wie weitere Ergebnisse von Köhler und ihrem Team belegen, die demnächst publiziert werden. Die Forscherin untersucht in einem aktuellen Projekt mit der Heidelberger Akademie der Wissenschaften, wie das Protein die Anhaftung an eine künstliche Oberfläche in einer Zellkulturschale vermittelt, die als Modell für die Oberfläche einer Nachbarzelle in lebendem Gewebe dient, und ob es in diesem Zusammenhang auch ein Induktionsfaktor sein könnte, der nötig ist, damit das Gewebe sich in eine funktionsfähige Neuralleiste entwickelt. Die Ergebnisse zeigen: Nur wenn die Zellen Cadherin 11 auf der Oberfläche erkennen, sind sie in der Lage, Filopodien zu dieser benachbarten Membran auszubilden und an sie zu adhärieren und damit auch die Entstehung der Neuralleiste zu gewährleisten.

„Ein kompliziertes Bild, das am Ende Konturen annimmt“, sagt Köhler. Cadherine sind wohl am Zusammenhalt im Gewebe beteiligt und vermitteln ihn über die ihnen mögliche Verkittung mit ihresgleichen. Aber im gleichen Atemzug können sie die Dispersion von Zellen vermitteln und spielen daher auch in der Krebsforschung eine immer größere Rolle. Am Ende kommt es auf den Zelltyp, den jeweiligen Cadherin-Vertreter, seine Interaktionspartner und die quantitativen Verhältnisse an. Köhler und ihre Forschungsgruppe werden weiter daran arbeiten, das differenzierte Bild zu vervollständigen, damit es irgendwann möglich wird, die Erkenntnisse auch bei der Bekämpfung von Krebs in der Klinik nutzbar zu machen.

Glossar

  • Ein Hormon ist eine biochemisch aktive Substanz, die als Botenstoff von ihrem Entstehungsort zu ihrem Zielort transportiert wird (häufig über das Blut) und dort eine Reaktion in der Zelle auslöst. Insulin wird z.B. in der Bauchspeicheldrüse produziert, gelangt über das Blut zum Muskel und sorgt dort für eine Senkung des Blutzuckerspiegels.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Oligo ist eine griechische Vorsilbe und bedeutet: wenig. Beispiel: Oligonukleotid.
  • Ein Oligonukleotid ist eine kurze Nukleotidsequenz.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Neuron ist der Fachausdruck für Nervenzelle. Diese besteht aus einem Zellkörper, einem Axon und Dendriten.
  • Eine Zellkultur ist ein Pool von gleichartigen Zellen, die aus mehrzelligen Organismen isoliert wurden und in künstlichem Nährmedium für Forschungsexperimente im Labor (in vitro) gehalten werden.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Die Prostata oder Vorsteherdrüse ist eine männliche Geschlechtsdrüse, die ein Sekret produziert, das bei der Ejakulation in die Harnröhre abgegeben wird und sich dort mit dem Samen vermischt.
  • Die Zelldifferenzierung bezeichnet die Spezialisierung von Zellen in Bezug auf ihre Funktion und ihre Struktur. So entstehen aus undifferenzierte Stammzellen verschiedene Zelltypen wie Herzmuskel-, Nerven- oder Leberzellen, die ganz unterschiedlich ausssehen und verschiedene Aufgaben erfüllen.
  • Als Fluoreszenz wird die spontane Emission von Licht bestimmter Wellenlänge nach Anregung eines Moleküls mit Licht einer anderen Wellenlänge bezeichnet.
  • Adhäsion ist die Anhangskraft zwischen Feststoffen und Flüssigkeiten, durch molekulare Wechselwirkung an den Grenzflächenschichten.
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