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Andrei Lupas - Fasziniert von der komplexen Welt der Proteine

Prof. Dr. Andrei Lupas ist Molekularbiologe und Direktor am Tübinger Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie. Den Wissenschaftler fasziniert die unglaubliche Komplexität von Proteinen schon fast sein ganzes Forscherleben lang. Als Leiter der Abteilung Proteinevolution beschäftigt er sich im Labor und am Computer mit der Frage, wie aus einer einfachen Aminosäuren-Perlenkette die „Nanomaschine“ Protein wird. Dazu hat der Tübinger Biologe mit seinen Mitarbeitern Modellsysteme entwickelt, mit deren Hilfe sie die Faltung von Proteinen und deren Übergang zu komplexen Systemen erforschen. Als essenzielles Prinzip, durch das die Komplexität der Moleküle erst entstehen kann, bezeichnet der Professor die Repetition von Grundbausteinen.

Der Biologe Prof. Andrei N. Lupas ist Direktor und wissenschaftliches Mitglied am Tübinger Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie und leitet die Abteilung für Proteinevolution. © privat

Schon als Zehnjähriger besuchte Andrei Lupas fast jede Woche das Naturkundemuseum seiner Heimatstadt Bukarest - und schnell stand für ihn fest, dass er Biologe werden wollte. So wählte er nach dem Umzug nach Deutschland selbstverständlich Biologie als Studienfach an der TU München. „Eigentlich wollte ich ja Meeresbiologe werden, aber ich wollte erst einmal nicht weg von meiner Familie, und außerdem werde ich leicht seekrank“, erzählt Lupas. „Da kam das dann für mich nicht in Frage.“ Aber der Biologiestudent war ebenfalls sehr interessiert an Molekularbiologie, machte zunächst in München sein Vordiplom und ging ohne die damals übliche Diplomprüfung in die USA, um an der Universität Princeton gleich den Doktor für Molekularbiologie zu machen. „Das war damals noch möglich, man musste nur die für die USA standardisierten Prüfungen haben“, so der heutige Professor.

Proteine steuern alle Vorgänge des Lebens

In den USA fand Lupas zu seiner wissenschaftlichen Passion – den Proteinen: „Ich fand diese Moleküle fantastisch wegen ihrer unglaublichen Komplexität und der Tatsache, dass sie sich falten müssen. Seither bin ich dabei.“

Nach mehr als fünf Jahren Molekularbiologie-Studium und Forschungsarbeit in den USA erhielt Lupas den Doktortitel und kehrte damit zurück nach Deutschland. Er beschäftigte sich am Genzentrum der Universität München mit Protein-Engineering, dann am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried mit der Biochemie und Evolution großer Proteinkomplexe. Danach ging der Tübinger Professor zunächst noch einmal in die USA zurück. Er hatte sich bei SmithKline Beecham Pharmaceuticals beworben, die damals die Daten aller frisch entschlüsselten bakteriellen Genome aufgekauft hatten.

Lupas wurde für die Antibiotikaentwicklung eingestellt und arbeitete ausschließlich mit bioinformatischen Methoden daran, die Genome unter evolutionsbiologischen Gesichtspunkten zu untersuchen und Drug Targets zu entwickeln. Dabei ging es in der Hauptsache darum, rechnerisch zu untersuchen, welche Proteinnetzwerke von pathogenen Bakterien mit kleinen Molekülen in ihrer chemischen Aktivität gehemmt werden könnten. „Am Anfang war ich ganz begeistert, alle diese Genome für meine Arbeit zur Verfügung zu haben - niemand hatte sonst Zugang zu den Daten -, habe aber nicht ganz verstanden, wie man daraus Geld machen wollte“, erzählt Lupas. „Der Krieg zwischen Bakterien und Pilzen dauert schon Milliarden von Jahren, da kann man davon ausgehen, dass die Natur ihre Targets in dieser Zeit bestens getestet hat. Deshalb war mir von vornherein klar, dass ich die Firma nach spätestens fünf Jahren wieder verlassen wollte.“

Bereits früher als geplant verließ der Molekularbiologe 2001 das amerikanische Unternehmen, weil er einen Ruf nach Tübingen erhalten hatte. Er ist dort seither Direktor und wissenschaftliches Mitglied am Max-Planck-Institut (MPI) für Entwicklungsbiologie und leitet die Abteilung für Proteinevolution. Hier kann er mit seinen 35 Mitarbeitern endlich auch wieder experimentell arbeiten, in Kombination mit anspruchsvollen bioinformatischen Methoden.

Repetition lässt Komplexität entstehen

Die Forschungsarbeit an der komplexen Molekülklasse der Proteine ist ein weites Feld. Die Tübinger Wissenschaftler beschäftigen sich daher hauptsächlich mit zwei essenziellen Grundfragen: Sie wollen erstens klären, wie aus einer Sequenz – also der Perlenkette aus Aminosäuren – eine dreidimensionale Struktur wird, und zweitens herausfinden, wie diese Struktur dann chemisch aktiv werden kann. „Proteine sind grundsätzlich inert. Kollagen zum Beispiel ist etwas, macht aber keine Katalyse. Ich möchte verstehen, wie aus einer dreidimensionalen Struktur die „Nanomaschine“ Protein wird“, so der Professor.

Auf die Frage, mit welchen Proteinen er sich beschäftigt, antwortet er: „Theoretisch sind wir nach allen Seiten offen, aber experimentell sind wir bei einer Anzahl von etwa 1012 heute in der Natur vorkommenden Proteinen logischerweise begrenzt. Die Untersuchung eines einzigen Proteins kann Jahre dauern.“ Deshalb wurden am MPI Protein-Modellsysteme erstellt: Um herauszufinden, wie Faltung entsteht, werden zum Beispiel Bündel von α-Helices - sogenannte Coiled coils -, Solenoide oder Toroide verwendet. Für das Studium des Übergangs von der Struktur zur chemischen Aktivität wurde die Faltungsform der Cradle-loop-barrels (siehe Abbildung) rekonstruiert. Diese Modellsysteme werden am MPI mit verschiedenen proteinbiochemischen Methoden, Kristallografie und Kernspinresonanz (NMR) untersucht.

Darstellung der Evolution von Cradle-loop barrels von einem Urpeptid über Nukleinsäure-bindende Formen zu katalytischer Aktivität. © Lupas
Was die Tübinger Biologen vermuten, ist, dass am Ursprung des Lebens vor mehr als 3,5 Milliarden Jahren die ersten Proteinbausteine, die Peptide, für eine bestimmte Funktion optimiert waren – nämlich für die Interaktion mit RNA, die als erstes Faltungsgerüst fungierte. Durch zunehmende Komplexität wurden diese in ihrer Faltung vom RNA-Gerüst unabhängig und bildeten die ersten Proteine. Ein wichtiges Prinzip bei der Entstehung war dabei die Repetition der Grundbausteine. Lupas bezeichnet dies als einen grundlegenden Mechanismus der Biologie, um Komplexität hervorzubringen. „Das ist nicht wie bei Legobausteinen, wo man in der Regel versucht, möglichst viele verschiedene Steine zu verbauen. Am Beispiel der Immunglobuline kann man das Prinzip gut erkennen. Dadurch, dass die Immunglobulin-Gene vervielfältigt wurden, hat das System ganz neue Eigenschaften entwickelt“, erklärt der Wissenschaftler. „Komplexität entsteht aus der Wiederholung von Komponenten, die bereits auf einer niedrigeren Evolutionsstufe optimiert wurden.”

Ein personalisiertes Protein zum Geburtstag

Zum 50. Geburtstag des Professors im Jahr 2013 haben sich seine Mitarbeiter etwas ganz Besonderes einfallen lassen: Sie entwarfen ein Protein, das den Namen des Professors in der Sequenz trägt – also eine personalisierte Proteinstruktur. „Ich war total sprachlos“, kommentiert Lupas das Geschenk. „Es ist meines Wissens das erste Protein, das gemacht wurde, um einen Namen zu codieren, das macht sehr, sehr viel Arbeit.“ Etwa vier Monate dauerte es, bis die Wissenschaftler dieses besondere wissenschaftliche Projekt fertiggestellt hatten. Herausgekommen ist ein Protein mit der Aminosäuresequenz „ANDREINLVPAS“, das zunächst in Teile eines Transkriptionsfaktors der Hefe eingefügt wurde. Es beginnt mit der Aminosäure Alanin „A“ und endet mit Serin „S“. Das „U“ wurde gegen „V“ (Valin) ausgewechselt, weil der Buchstabe U (Selenocystein) in einem biologischen System nur auf sehr komplizierte Weise herbeigeführt werden kann.“ Die Proteinstruktur ist in der Protein-Datenbank (PDB) und im „Journal of Structural Biology“ veröffentlicht*.

Auf die Frage, was für ihn persönlich bisher das wichtigste Ergebnis seiner bisherigen Forschungsarbeit war, antwortet Lupas: „Die Hypothese, auf die ich am stolzesten bin, ist die Idee, wie Proteinfaltung in einer Peptid-RNA-Welt entstanden ist. Proteinfaltung ist eine der ganz grundlegenden Fragen, die wir seit einem halben Jahrhundert angehen, die aber wohl nicht mehr zu meiner Lebenszeit beantwortet werden wird.“

* Deiss, S., et al. Your personalized protein structure: Andrei N. Lupas fused to GCN4 adaptors. J. Struct. Biol. (2014)

Glossar

  • Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine; es gibt insgesamt 20 verschiedene Aminosäuren in Proteinen.
  • Ein Antibiotikum ist ein Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen (Bakterien, Pilze), das in geringen Konzentrationen andere Mikroorganismen in ihrem Wachstum hemmt.
  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Ein Katalysator ist ein Stoff, der selektiv eine bestimmte chemische oder biochemische Reaktion beschleunigt, indem er die Aktivierungsenergie herunter setzt. Der Katalysator selbst wird dabei nicht verbraucht.
  • Pathogenität ist die Fähigkeit, eine Krankheit zu verursachen. Man unterscheidet zwischen human-, tier- und pflanzenpathogenen Erregern, die eine Krankheit spezifisch bei Mensch, Tier oder Pflanze hervorrufen.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Ein Transkriptionsfaktor ist ein Protein, dass die Herstellung einer RNA-Kopie eines Gens (Transkription) steuert. Transkriptionsfaktoren binden an bestimmte Sequenzen auf der DNA und interagieren mit der RNA-Polymerase, die dadurch ihre Transkriptionsaktivität verändert.
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Magnetresonanztomografie (MRT) oder auch Kernspintomografie ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Die MRT beruht auf der Nutzung magnetischer Felder und erlaubt die Erzeugung sehr genauer Schnittbilder des menschlichen Körpers.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
  • Kollagene sind Strukturproteine im Gewebe von Wirbeltieren. Es ist wesentlicher Bestandteil des Bindegewebes bzw. der extrazellulären Matrix zwischen den Zellen. Ein Kollagenmolekül besteht aus jeweils drei Polypeptidketten, die sich helical umeinander winden. Hauptbestandteil dieser Polypeptidketten sind die Aminosäuren Glycin, Prolin und Hydroxyprolin. Kollagenfasern besitzen eine sehr hohe Zugfestigkeit und sind Komponenten von Knochen, Zähnen, Knorpel, Sehnen, Bänder und der Haut.
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