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Angiogenese als Angriffsort der Krebstherapie

Das Konzept, Krebs durch Unterbrechung der Blutzufuhr auszuhungern, hat nach früheren Misserfolgen zu Blockbuster-Medikamenten geführt und wird heute von vielen Biotech-und Pharmafirmen verfolgt. Aber die biologischen Wirkungen sind komplizierter als erwartet.

Tumorangiogenese © Howard Hughes Medical Institute

Alle soliden Tumoren hängen in ihrem Wachstum davon ab, dass kontinuierlich neue Blutgefäße zu ihrer Versorgung gebildet werden, ein Prozess, der als Angiogenese bezeichnet wird. Durch Blockierung der Angiogenese sollte der Krebs beseitigt werden können. Das postulierte vor nunmehr 38 Jahren Judah Folkman von der Harvard Medical School in einem richtungsweisenden Artikel (New England J. Med. 285, 1182-1186, 1971).

Dieses Konzept für eine neuartige Krebstherapie wurde von vielen Forschern aufgegriffen, verlor allerdings an Attraktivität, nachdem zwei in Folkmans Labor entdeckte Angiogenese-Hemmer, Angiostatin und Endostatin, die in sie gesetzten Erwartungen in klinischen Studien nicht erfüllt hatten. Erst die Entwicklung des Angiogenese-hemmenden Antikörpers Bevacizumab durch das kalifornische Biotech-Unternehmen Genentech brachte einen Durchbruch.

Der Siegeszug von Avastin

Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Angiogenese durch Bindung an den „Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF), einen Wachstumsfaktor der Gefäßneubildung, hemmt. Er wurde erstmals 2004 von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zur Behandlung metastasierter Kolorektalkarzinome (Darmkrebs) in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen. Es folgten Zulassungen für Kombinationstherapien bei anderen fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren, darunter nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (Lungenkrebs), Nierenzellkarzinom und Brustkrebs. 2008 erzielte Bevacizumab, das von dem Schweizer Pharmariesen Roche (der ab März 2009 die Genentech vollständig übernommen hat) unter dem Handelsnamen Avastin® vermarktet wird, weltweit einen Verkaufserlös von 4,8 Mrd. US$ und ist damit eines der bedeutendsten biopharmazeutischen Blockbustermedikamente. Zur Zeit laufen zahlreiche klinische Phase III-Studien zur Erprobung von Avastin- allein oder in Kombinationstherapie – bei anderen Krebsarten. Am 31. März 2009 sprach die FDA eine Empfehlung zu seiner Verwendung beim Glioblastom aus, dem aggressivsten Hirntumor, der meist innerhalb eines halben Jahres nach Diagnose zum Tode führt. Im Mai 09 wird die Behörde entscheiden, ob sie Avastin eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung des Glioblastoms gewähren wird.

Avastin © Genentech

In den letzten Jahren sind zwei weitere Angiogenese-Inhibitoren, die an dem Wachstumsfaktor VEGF angreifen, auf den Markt gekommen. Es handelt sich erstens um Sunitinib, das zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST, ein relativ seltenes Sarkom des Magen-Darm-Traktes) unter dem Namen Sutent® von Pfizer vermarktet wird, und zweitens um Sorafenib, das von dem Biotech-Unternehmen Onyx aus San Francisco entwickelt und von Bayer unter dem Namen Nexavar® zur Therapie von Nieren- und Leberkrebs auf den Markt gebracht worden ist. Bei beiden Medikamenten handelt es sich, im Gegensatz zu dem therapeutischen Antikörper Avastin, um niedermolekulare Substanzen, die gegen bestimmte Kinasen gerichtet sind, welche das VEGF-System regulieren. Beide Substanzen werden gegenwärtig ebenfalls in klinischen Phase III-Studien zum Einsatz gegen verschiedene andere Krebsarten getestet.

Sutent – der weite Weg zum Erfolg

Sutent (Sunitinib) blockiert den Rezeptor VEGFR2 auf der Oberfläche von Endothelzellen, welche die Blutgefäß-Innenseiten auskleiden. Dieser Rezeptor wirkt als Schalter: Wenn der Wachstumsfaktor VEGF, der von den Tumorzellen in erhöhtem Maße ausgeschieden wird, an ihn gebunden ist, wird in den Endothelzellen eine Signalkette angeschaltet, durch die letzten Endes neue Blutgefäßverästelungen in Richtung Tumor aussprossen. Durch Blockade des Schalters können keine Blutgefäße um und in das Tumorgewebe hinein wachsen. Sutent® blockiert außer der Angiogenese aber auch noch weitere an der Tumorbildung beteiligte Enzyme. Die Entdeckung des Wirkstoffs und Aufklärung des multi-spezifischen Wirkmechanismus basiert auf Entdeckungen von Axel Ullrich und seinem Team am Max-Planck-Institut für Biochemie in den 1980er Jahren in München. Die medizinisch-pharmazeutische Weiterentwicklung bis in die klinische Erprobung erfolgte durch die von Ullrich und seinem amerikanischen Kollegen Joseph Schlessinger 1991 gegründete Firma Sugen (das „S“ stand für Schlessinger, das „U“ für Ullrich) unter Beteiligung der New York University und der Max-Planck-Gesellschaft. Um Geld für die klinische Erprobung zu beschaffen, wurde Sugen 1999 für 650 Mio. US$ an den schwedischen Konzern Pharmacia verkauft, der seinerseits 2003 für 60 Mrd. US$ von Pfizer übernommen wurde. Pfizer trieb am Ende die Entwicklung rasch voran; 2006 wurde Sutent® von der FDA und der EMEA zugelassen. Dank der Einnahmen aus dem Firmenanteil, den Patentverkäufen und Auslizenzierungen stellt Sutent für den Technologietransfer der Max-Planck-Gesellschaft (Max-Planck Innovation, früher: Garching Innovation) den größten Erfolg im Biotech- und Pharma-Bereich dar.

Das Beispiel Sutent illustriert den extrem langen, hindernisreichen und kostspieligen Weg von der Laborbank bis zur Marktreife. Dabei gab es hier die besten Voraussetzungen. Mit Axel Ullrich stand einer der prononciertesten internationalen Wissenschaftler mit Industrieerfahrung zur Verfügung, einer der wenigen deutschen „serial founders“ - Gründer oder Mitgründer der Biotech-Unternehmen Sugen, Axxima, U3 und Kinaxo. Er war nach seiner Promotion in Heidelberg bei dem Molekularbiologen Ekkehard Bautz an die University of California, San Francisco (UCSF), gegangen und wurde wissenschaftlicher Mitarbeiter der ersten Stunde bei Genentech. Er klonierte das menschliche Insulingen, auf den das erste gentechnologisch hergestellte Medikament überhaupt - Humulin - zurückgeht. Auch an der Entwicklung von Herceptin® (Trastuzumab), dem therapeutischen Antikörper gegen den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors, der bei bestimmten Brustkrebs-Erkrankungen eingesetzt wird, war Ullrich maßgeblich beteiligt.

Auf dem Weg zu Kapitel 2 und 3 der Angiogenese-Inhibition

Lymphgefäßmetastase eines epithelialen Tumors (HE-Färbung) © privat

Neben den drei für bestimmte Krebsarten bereits zugelassenen Angiogenese-Hemmern (Avastin, Sutent, Nexavar) befinden sich bei großen Pharma- und Biotech-Unternehmen etwa acht weitere Wirkstoffe, die in den VEGF-Signalweg eingreifen, in klinischen Phase III-Studien. Dazu gehört BIBF1120 von Boehringer Ingelheim zur Behandlung von Lungenkrebs, ein Wirkstoff, der gleichzeitig an drei unterschiedlichen Targets ansetzt: neben dem VEGFR auch an den Rezeptoren für FGF, den Fibroblasten-Wachstumsfaktor, sowie PDGF, den Blutplättchen-Wachstumsfaktor. Damit soll ein verlässlicher, dauerhafter klinischer Nutzen für die Krebstherapie erreicht werden.

Es hat sich inzwischen herausgestellt, dass die Krebstherapie über eine Unterbrechung der Blutversorgung weit komplizierter ist als von Folkman einst postuliert. In einem kürzlich erschienenen Spezialartikel im Fachblatt „Nature" (9 April 2009: „Cutting off cancer's supply lines", Nature 458, 686-687) werden verschiedene Komplikationen diskutiert. Im Tierversuch wirkten anti-angiogenetische Medikamente unter bestimmten Umständen - in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Applikation und von der Dosierung - sogar stimulierend auf das Tumorwachstum und auf die Metastasierung. Daraus folgert nicht, dass das Angiogenese-Konzept untauglich sei, wie die Behandlungserfolge mit den beschriebenen Wirkstoffen beweisen. Aber auf dem Weg zu einer besseren Therapie ist noch viel Forschungsarbeit zu leisten. „Nature" zitiert Donald McDonald von der UCSF, einen der Experten auf dem Gebiet: „Avastin ist Kapitel 1 in der Angiogenese-Inhibition. Jetzt sind wir auf dem Weg zu Kapitel 2 und 3. Und mit jedem Kapitel gibt es mehr Nutzen für die klinische Anwendung, indem wir ein größeres Verständnis der zugrunde liegenden Biologie gewinnen."

 

Glossar

  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Insulin ist ein Hormon, das in den ß-Zellen der Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse gebildet wird und die Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt. Zuckerkranken (Diabetikern) fehlt dieses Hormon.
  • Ein Klon ist eine genetisch identische Kopie eines Lebewesens, die auf natürlichem Weg durch Teilung aus einer einzigen Zelle entsteht. Beispiele für natürliche Klone sind Bakterienkolonien auf der Ebene der Einzeller und Zwillinge auf der Ebene der mehrzelligen Organismen. Bei der gentechnischen Variante der Klonerzeugung, der sogenannten Klonierung, wird entweder DNA in vitro neu kombiniert und anschließend in Zellkulturen vermehrt oder es werden genetisch identische Zellen oder auch Lebewesen durch Transplatation eines Zellkerns einer Körperzelle in eine undifferenzierte Zelle (Eizelle, Stammzelle) erzeugt.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Monoklonale Antikörper sind strukturell identische Antikörper, die daher auch über die exakt gleiche Bindungsstelle für ein Antigen verfügen.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Angiogenese bezeichnet das Wachstum von kleinen Blutgefäßen (Kapillaren) aus einem vorgebildeten Kapillarsystem. Es ist ein Prozess, durch den neue Blutgefäße zur Versorgung von Zellen, Organen und Gewebe gebildet werden (auch von Tumoren).
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Das Bronchialkarzinom ist ein bösartiger Tumor der Lunge.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • Kinasen sind Enzyme, die eine Phosphatgruppe von ATP (Adenosintriphosphat) auf andere Enzyme oder chemische Verbindungen übertragen und diese somit phosphorylieren.
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Gastrointestinal bedeutet: den Magen und Darm betreffend. Der Gastrointestinal-Trakt ist eine andere Bezeichnung für Magen-Darm-Trakt, ein Teil des Verdauungssystems.
  • Ein Sarkom ist ein bösartiger Tumor des Stützgewebes (Bindegewebe, Knochen, Knorpel, Muskel, Fettgewebe). Sarkome sind dabei viel seltener als Karzinome (Tumore des Deckgewebes) und machen nur etwa 1% aller malignen Erkrankungen beim Menschen aus.
  • Als Endothel bezeichnet man die Zellschicht an der Innenwand von Lymph- und Blutgefäßen.
  • Das Glioblastom oder auch Gliom ist eine sehr bösartige und schnell wachsende Krebserkrankung der Stützzellen (Gliazellen) des Gehirns. Damit ist diese Art von Hirntumor ein primärer (das heißt vom Hirngewebe selbst ausgehender) Tumor und keine metastatische Absiedlung.
  • Der Epidermale Wachstumsfaktor (Abk. EGF für Epidermal Growth Factor) ist ein Protein, das als Signalmolekül bei der Einleitung der Zellteilung auftritt. Das EGF-Protein bindet dabei an Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die als Epidermal Growth Factor Receptors (EGFRs) bezeichnet werden. Das Zusammenspiel von EGF mit seinen Vorläuferproteinen und Rezeptoren gehört zu den bestuntersuchten Signaltransduktionswegen im Bereich der Krebsforschung.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • CSF ist die Abkürzung für: colony-stimulating factors; die englische Bezeichung für Kolonie stimulierende Faktoren.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
  • Fibroblasten sind im Bindegewebe vorkommende, bewegliche Zellen. Sie sind in den verschiedenen Phasen der Wundheilung beteiligt. Zu den Produkten der Fibroblasten gehören das Kollagen und Proteoglykane, die für eine erhöhte Festigkeit der Extrazellulärmatrix sorgen.
  • Ein Mikroelektroden-Array (MEA) ist ein spezieller Chip, der eine Vielzahl von Elektroden enthält und dessen Oberfläsche chemisch so beschaffen ist, dass Nervenzellen an definierten Stellen dort anwachsen können. So ist es möglich, ein geordnetes Netzwerk von Nervenzellen zu erschaffen, das durch die Elektroden elektrisch stimuliert wird und so als Modell für Vorgänge im Gehirn verwendet werden kann.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
  • Als Endothelzellen werden die Zellen der inneren Wand von Lymph- und Blutgefäßen bezeichnet. Sie bilden eine regulierbare semi-permeable Barriere zwischen Gefäßlumen und Gewebe.
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