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Apogenix: Immunonkologische Proteinwirkstoffe gegen maligne Erkrankungen

Das auf Immunonkologie spezialisierte Biopharmazie-Unternehmen Apogenix AG entwickelt Proteinwirkstoffe, die zentrale Signalwege bei der Regulation von Wachstum, Migration und Apoptose fehlgesteuerter Zellen gezielt beeinflussen. Damit bieten die Wirkstoffe neuartige Behandlungsoptionen für Krebs und andere maligne Erkrankungen. Der am weitesten fortgeschrittene Wirkstoffkandidat APG101 hat seine Wirksamkeit für die Therapie des Glioblastoms, des bösartigsten Hirntumors, in einer klinischen Phase-2-Studie bereits bewiesen und auch bei der Behandlung des myelodysplastischen Syndroms in einer Phase-1-Studie gute Erfolge gezeigt.

Die Apogenix AG, eine Ausgründung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) Heidelberg, entwickelt immunonkologische Proteinwirkstoffe zur Behandlung von Krebs und anderen lebensbedrohlichen Erkrankungen. Seit seiner Neugründung im Jahr 2005 hat das Unternehmen ein vielversprechendes Portfolio an innovativen Wirkstoffen aufgebaut, die zentrale Signalwege bei der Regulation des Wachstums, der Migration und der Apoptose beeinflussen und neuartige Behandlungsoptionen für onkologische und hämatologische Indikationen darstellen.

Glossar

  • Erythropoietin (EPO) ist ein Wachstumsfaktor, der die Neubildung von Erythrozyten stimuliert; er wird in der Niere gebildet. Erythropoietinmangel führt zum Krankheitsbild der renalen Anämie.
  • Erythrozyten sind rote Blutkörperchen, die den Sauerstoff zu den Körperzellen transportieren. Sie enthalten den Blutfarbstoff Hämoglobin, der den Sauerstoff bindet.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Liganden sind häufig relativ kleine Moleküle, die genau in die Bindungstasche von Rezeptoren passen. So wie nur ein ganz bestimmter Schlüssel in ein Schloss passt, können nur genau definierte Liganden mit ihren jeweiligen Rezeptoren in Wechselwirkung treten.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Apoptose ist die Bezeichnung für den programmierten natürlichen Zelltod, der durch den enzymatischen Abbau zelleigener DNA und Proteine gekennzeichnet ist. Die Apoptose kann durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden. Krebszellen haben die Fähigkeit entwickelt, die Apoptose zu umgehen und können sich weiter teilen.
  • Biopharmaka sind Arzneimittel, die mit Hilfe von biologischen Systemen hergestellt werden.
  • Proliferation in einem biologischen bzw. medizinischen Kontext bedeutet Zellvermehrung infolge von Zellteilung bzw. Gewebsvermehrung. Sie tritt z. B. bei Wundheilung, Regeneration von Gewebe sowie bei Wucherungen auf.
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Dysplasie bedeutet im Allgemeinen eine Fehlbildung, z.B. eines Körperteils. Im feingeweblichen Zusammenhang ist damit die Abweichung der Gewebestruktur vom normalen Bild gemeint. Dysplasien können Krebsvorstufen sein.
  • Validierung oder Validation ist der Prozess der Prüfung einer These oder eines Lösungsansatzes in Bezug auf das zu lösende Problem.
  • Pankreas ist ein anderer Begriff für Bauchspeicheldrüse. Diese quer im Oberbauch liegende Drüse produziert zum einen bestimmte Verdauungsenzyme, die in den Dünndarm abgegeben werden und zum anderen verschiedene Hormone, wie Insulin und Glucagon, die von dort aus in den Blutkreislauf gelangen.
  • Die Prostata oder Vorsteherdrüse ist eine männliche Geschlechtsdrüse, die ein Sekret produziert, das bei der Ejakulation in die Harnröhre abgegeben wird und sich dort mit dem Samen vermischt.
  • Das Glioblastom oder auch Gliom ist eine sehr bösartige und schnell wachsende Krebserkrankung der Stützzellen (Gliazellen) des Gehirns. Damit ist diese Art von Hirntumor ein primärer (das heißt vom Hirngewebe selbst ausgehender) Tumor und keine metastatische Absiedlung.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Plastizität ist die Eigenschaft von Organismen, ihre Merkmalsausprägungen unter Einfluss von Umweltfaktoren zu verändern. Unter neuronaler Plastizität versteht man die Eigenschaft von Nervenzellen, sich in Abhängigkeit von ihrer Aktivität in ihren Antworteigenschaften zu verändern. Meist wird dabei die Stärke der synaptischen Übertragung beeinflusst (synaptische Plastizität). Die neuronale bzw. synaptische Plastizität wird als grundlegender Mechanismus für Lernvorgänge und Bildung von Erinnerungen angesehen.
  • Die Neurobiologie beschäftigt sich hauptsächlich mit den molekularen und zellbiologischen Strukturen und Funktionen des Nervensystems.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.
  • Bundesministerium für Bildung und Forschung

Therapie des Glioblastoms durch APG101

Rezidiviertes Glioblastom im MRT © Deutsche Krebsgesellschaft

Der am weitesten entwickelte Wirkstoffkandidat APG101 ist ein gentechnologisch hergestelltes, vollständig humanes, lösliches Fusionsprotein aus zwei extrazellulären Domänen des CD95-Rezeptors und dem Fc-Teil des Immunglobulins G1. Es bindet an den zur Aktivierung von CD95 notwendigen CD95-Liganden, blockiert so die von dem Rezeptor in Gang gesetzten Signalkaskaden, reduziert dadurch das invasive Wachstum und die Migration von Tumorzellen und schützt aktivierte Immunzellen vor dem programmierten Zelltod. In einer kontrollierten Phase-II-Studie zur Zweitlinientherapie des Glioblastoms (das heißt, wenn der Tumor nach der Erstbehandlung wieder nachgewachsen ist) wurde die Wirksamkeit von APG101 bereits gezeigt. Ganz besonders profitierten von der Behandlung die Patienten, in deren Tumoren ein neu identifizierter epigenetischer Biomarker nachweisbar war, der mit dem CD95-Liganden assoziiert ist. In Kooperation mit dem Diagnostik-Unternehmen R-Biopharm AG entwickelt Apogenix in dem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten CancerMark-Projekt einen diagnostischen Begleittest für diesen Biomarker und validiert ihn in einer weiteren klinischen Studie für eine personalisierte APG101-Therapie des Glioblastoms.

Dr. Thomas Höger, Chief Executive Officer der Apogenix AG © Apogenix

Dr. Thomas Höger, CEO der Apogenix AG, nannte die Studie einen wichtigen Meilenstein auf dem Weg zur Zulassung von APG101 zur Behandlung des Glioblastoms, damit Patienten in einem personalisierten Therapieansatz profitieren können. Er erklärte: „Wir freuen uns über die BMBF-Förderung im Rahmen des CancerMark-Projekts. Mit dieser Förderzusage hat Apogenix nun Drittmittel in Höhe von mehr als 11 Millionen Euro für die Entwicklung innovativer Proteinwirkstoffe zur Behandlung von Krebs und anderen malignen Erkrankungen eingeworben.“ Insgesamt beläuft sich die Finanzierung des Unternehmens durch Kapital von Investoren, öffentliche Fördermittel und Einnahmen aus Lizenzverträgen seit seiner Gründung auf mehr als 90 Millionen Euro.

Der „Todesrezeptor“ CD95 und sein Ligand

Die Aufklärung des CD95-Rezeptors und seiner Funktionen geht auf den Immunologen Prof. Dr. Peter Krammer und seine Mitarbeiter am DKFZ zurück. Sie identifizierten CD95 als einen Schalter auf der Zelloberfläche, der die Apoptose, das Selbstmordprogramm der Zellen, auslöst, wenn ein Botenmolekül, der CD95-Ligand, an ihn gebunden wird. Die Forscher bezeichneten ihn deshalb als „Todesrezeptor”. In der Folge klärten sie die komplexen Signalwege auf, die von dem Todesrezeptor in Gang gesetzt werden. Besonders aus den Forschungsarbeiten von Prof. Dr. Ana Martin-Villalba (heute Leiterin der Abteilung Molekulare Neurobiologie am DKFZ) zeigte sich, dass viele Krebszellen – darunter auch die Glioblastom-Zellen – die Fähigkeit zur Apoptose verloren haben und die Aktivierung des Rezeptors durch den CD95-Liganden nicht den erhofften Zelltod bewirkt, sondern im Gegenteil das bösartige Wachstum stimuliert. Dabei wird eine andere Signalkaskade angeschaltet, der sogenannte NF-κB-Signalweg, der die Proliferation, Migration und Metastasenbildung der Tumorzellen fördert. Eine Lösung für dieses Problem bot APG101, das von Apogenix auf der Grundlage der Arbeiten von Krammer und Kollegen entwickelt wurde: Dieses lösliche CD95-artige Fusionsprotein fängt den CD95-Liganden ab, bevor er am CD95-Rezeptor der Krebszellen andocken und Unheil anrichten kann.

APG101 und MDS

Neben der Wirkung beim Glioblastom, dem bösartigsten Hirntumor, besitzt APG101 aufgrund seines einzigartigen Wirkmechanismus auch großes therapeutisches Potenzial zur Behandlung anderer solider Tumoren wie Prostata-, Pankreas- oder Brustkrebs. Beim myelodysplastischen Syndrom (MDS), einer Erkrankung der blutbildenden Zellen im Knochenmark, wurde gezeigt, dass der CD95-Ligand die Bildung von Erythrozyten (Erythropoese) inhibiert.

MDS kann zu schwerer Anämie führen, die durch Bluttransfusionen behandelt werden muss. Dadurch kann es – als Folge der Überladung mit Eisen – zu Schädigungen der Leber und anderer Organe kommen. Gleichzeitig nimmt die Zahl der für die Blutgerinnung notwendigen Thrombozyten und der für die Immunabwehr zuständigen Leukozyten ab, sodass MDS-Patienten zunehmend an plötzlichen Blutungen und lebensbedrohlichen Infektionen leiden. Zudem besteht das Risiko, dass sich die Krankheit zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML), einer malignen Krebserkrankung des blutbildenden Systems, fortentwickelt.

Dr. Harald Fricke, Chief Medical Officer der Apogenix AG © Apogenix

Nachdem Apogenix gezeigt hatte, dass die Blockierung des CD95-Liganden durch APG101 die Erythropoese wiederherstellen kann, wurde eine klinische Phase-I-Studie mit APG101 an MDS-Patienten durchgeführt. Diese waren abhängig von Bluttransfusionen, sprachen nicht auf Erythropoietin-stimulierende (die Blutbildung anregende) Substanzen an und wiesen ein niedriges bis intermediäres Risiko zur Entwicklung von AML auf.

Die Studie belegte die Sicherheit und gute Verträglichkeit von APG101. Im Juni 2016 konnte Dr. Harald Fricke, Chief Medical Officer von Apogenix, bekanntgeben: „Wir sind insbesondere darüber erfreut, dass APG101 in der Lage zu sein scheint, die Häufigkeit der notwendigen Bluttransfusionen bei dieser schwer kranken Patientenpopulation zu verringern. Unser nächster Schritt wird es sein, eine Phase-II-Studie in MDS zu initiieren, in der APG101 in verschiedenen Dosierungen mit einer Erythropoietin-stimulierenden Substanz evaluiert wird.“

Die HERA-Technologieplattform

Apogenix besitzt über APG101 hinaus eine vielversprechende Pipeline von immunonkologischen Wirkstoffkandidaten, welche die Immunantwort von Antitumor-Immunzellen auf die Krebszellen stimulieren, indem sie verschiedene Signalwege aktivieren oder inhibieren, bei denen Proteine der TNF/TNFR-Superfamilie eine wichtige Rolle spielen (TNF: Tumornekrosefaktor, TNFR: TNF-Rezeptor). Das hoch qualifizierte wissenschaftliche Team des Unternehmens hat eine proprietäre Technologieplattform namens HERA (hexavalente TNF-Superfamilie-Rezeptor-Agonisten) entwickelt, mit der neuartige Proteinwirkstoffe konstruiert werden, die gegenüber anderen, an den Signalwegen angreifenden Biopharmazeutika (beispielsweise Antikörpern) von Vorteil sind, weil sie mehr Rezeptoren binden können. Für deren Aktivierung ist nämlich eine „Trimerisierung“ notwendig, das heißt drei Rezeptoren müssen sich zusammenfinden, um ein Signal auszulösen. Dies können Antikörper mit ihren zwei Bindungsstellen nicht leisten, was deren enttäuschende Ergebnisse in einer Vielzahl klinischer Studien erklärt. Einer der auf der HERA-Technologieplattform beruhenden Wirkstoffkandidaten, der TRAIL-Rezeptor-Agonist APG880, wurde von Apogenix bereits erfolgreich an AbbVie, ein globales Pharmaunternehmen mit einem Forschungs- und Produktionsstandort in Ludwigshafen am Rhein, auslizenziert.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/apogenix-immunonkologische-proteinwirkstoffe-gegen-maligne-erkrankungen/