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Unternehmensporträt

Atriva Therapeutics GmbH: Auf neuen Wegen zur Grippetherapie

Grippeviren sind mutationsfreudig. Das macht die Behandlung schwierig und die Schutzimpfung zu einer Frage von Wahrscheinlichkeiten. Aber wie wäre es, nicht das Virus anzugreifen, sondern das von ihm manipulierte Zellgeschehen als Zielpunkt neuer Therapie zu nutzen? Die Atriva Therapeutics GmbH zeigt, wie es geht.

Auf das Konto der Spanischen Grippe, die 1918/19 weltweit grassierte, gingen Todesfälle in zweistelliger Millionenhöhe – je nach Quelle schwanken die Schätzungen zwischen 25 und 50 Millionen. Solche Zahlen sind heute aufgrund besserer Gesundheitsstandards und Behandlungsmöglichkeiten sowie der zumindest teilweise wirksamen Impfungen schwer vorstellbar. Dennoch sterben jährlich Menschen an Grippe, auch in hoch entwickelten Ländern und damit auch in Deutschland. Die bisher erfolgreichsten antiviralen Mittel, die nicht nur Symptome, sondern die Erreger selbst bekämpfen, sind Neuraminidasehemmer. Sie blockieren das Enzym Neuraminidase, das die Viren brauchen, um sich nach erfolgreicher Vermehrung weiterzuverbreiten. Damit diese Strategie funktioniert und die Grippeerkrankung tatsächlich gelindert wird, muss das Mittel jedoch innerhalb der ersten 48 Stunden nach Beginn der Erkrankung genommen werden. Außerdem wurden inzwischen Virusstämme entdeckt, die gegen Neuraminidasehemmer resistent sind. Eine alternative Strategie zur Virusbekämpfung ist also höchst willkommen und genau das bietet die Tübinger Atriva Therapeutics GmbH.

Glossar

  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Mit Kompetenz im biologischen Sinn ist die Eigenschaft eines Bakteriums gemeint, DNA von außen aufnehmen zu können.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Das schwere akute Atemwegssyndrom (Abk. SARS) ist eine häufig tödlich verlaufende Lungenkrankheit mit anfänglichen Symptomen eines grippalen Infekts. Die Erreger von SARS sind Coronaviren.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • Die Computertomographie (CT) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Dabei werden Röntgenaufnahmen aus verschiedenen Richtungen gemacht und anschließend rechnerbasiert ausgewertet, um ein dreidimensionales Bild zu erhalten.
  • Die Zytologie oder auch Zellbiologie ist eine Disziplin der Biowissenschaften, in der mit Hilfe mikroskopischer und molekularbiologischer Methoden die Zelle erforscht wird, um biologische Vorgänge auf zellulärer Ebene zu verstehen und aufzuklären.
Grippeviren nutzen den MEK-Signalweg in der Wirtszelle zur Vermehrung (links). MEK-Inhibitoren von Atriva Therapeutics blockieren den Signalweg (rechts) und verhindern dadurch die Virusvermehrung und in der Folge Ausschleusung und Weiterverbreitung der Viren. Die Infektion ist gestoppt. © Atriva Therapeutics GmbH

Das Tübinger Start-up verfolgt mit seinem Grippe-Wirkstoff einen völlig neuen Ansatz, bei dem nicht das Virus selbst, sondern seine menschliche Wirtszelle der Angriffspunkt für die Behandlung ist. Hier sollen MEK-Inhibitoren ihre Wirkung entfalten. Sie blockieren enzymatische Signalfaktoren – MEK sind Mitogen-aktivierte Proteinkinasen – in der menschlichen Zelle, die das Virus zur Vermehrung benötigt. Zugelassene MEK-Inhibitoren gibt es bereits für die Krebstherapie. Auch die Ausgangssubstanz für die Atriva-Entwicklungen stammt aus der Pipeline zur Entwicklung von Antitumor-Wirkstoffen, konnte sich dafür beim Pharmaunternehmen Pfizer jedoch nicht bewähren. „Aufgrund ihrer geringen Resorptionsrate und Bioverfügbarkeit eignet sich die Substanz nicht als Tumor-Therapeutikum, deshalb hat Pfizer die Arbeiten daran eingestellt. Da wir bei der Grippe-Therapie völlig andere Voraussetzungen haben, ist sie für uns jedoch ideal“, sagt Prof. Dr. Oliver Planz. Der Virologe gehörte als Ideengeber mit zum Gründerteam der Atriva Therpeutics GmbH und forscht in der Abteilung Immunologie am Interfakultären Institut für Zellbiologie (IFIZ) der Universität Tübingen.

Die Manipulation der Wirtszelle soll ausgehebelt werden

Mithilfe der Wirtszell-Maschinerie hergestellte Grippeviren schnüren sich an der Zelloberfläche ab, um ihrerseits weitere Zellen zu infizieren. Dieser Vermehrungszyklus wird durch Atriva-Wirkstoffe unterbrochen. © Atriva Therapeutics GmbH

Planz entwickelte die neue Strategie zur Grippe-Therapie in jahrelangen Forschungsarbeiten gemeinsam mit seinen Kollegen Prof. Dr. Stephan Ludwig von der Universität Münster und Prof. Dr. Stephan Pleschka von der Universität Gießen. Als das Konzept stand, wurde der Plan zur Firmengründung entwickelt, mit dem das Team 2014 den Science2Start-Ideenwettbewerb der BioRegio STERN Management GmbH gewann. „Der erste Platz im Science2Start-Wettbewerb war quasi der Startschuss für die universitäre Ausgründung der Atriva Therapeutics GmbH. Da wir drei zwar über die wissenschaftliche Kompetenz, jedoch nicht über das Fachwissen für Business-Development und Unternehmensführung verfügten, holten wir entsprechende Experten mit an Bord“, sagt Planz. Geleitet wird das Unternehmen heute von einem fünfköpfigen Management-Team mit Dr. Rainer Lichtenberger als CEO.

Dass ein ursprünglich für die Krebstherapie angedachter Wirkstoff zur Behandlung von Grippe eingesetzt werden kann, liegt am großen Unterschied im Krankheitsgeschehen, genauer gesagt in der molekularen Signalgebung. Bei Krebserkrankungen führen Mutationen zu entarteten Proteinen, die zu permanenten, unkontrollierten Signalübertragungen führen und so das Wachstum der Tumorzellen fördern. Die MEK-Inhibitoren müssten hier relativ lange und in hoher Dosierung verabreicht werden, um die Signalübertragung und damit das Tumorwachstum auszubremsen. Im Fall des Virusbefalls einer Zelle ist der Signal-Mechanismus jedoch intakt und er muss „nur“ für kurze Zeit blockiert werden, damit das Virus ihn nicht für seine Zwecke nutzen kann. Ist nach wenigen Stunden das Virus eingegangen und von der zellulären Müllabfuhr entsorgt, kann der Signalweg wieder frei geschaltet werden und normal weiterarbeiten. Die Forscher gehen davon aus, dass es durch die kurze Behandlungszeit bei Grippe gar nicht erst zu Nebenwirkungen durch den MEK-Inhibitor kommen wird.

Planz macht das Prinzip mit einem Vergleich anschaulich: „Man kann die Körperzelle wie ein fensterloses Zimmer betrachten, in dem bei Licht gearbeitet wird und in dem das Virus dieses Licht für seine überlebenswichtigen Arbeiten nutzen will. Wir drücken mit unserem Wirkstoff dann lediglich für zwei Stunden auf den Aus-Schalter, um das Virus loszuwerden. Bei einer Krebserkrankung gibt es diesen Schalter überhaupt nicht, das Licht ist permanent an und man muss quasi die Lampe zerstören, um den Raum dunkel zu bekommen.“ Auf das Krankheitsgeschehen übertragen heißt das, man müsste so lange und derart viel Wirkstoff verabreichen, dass Nebenwirkungen auftreten können. Möglich sind zum Beispiel Hautrötungen, Diarrhö und Erschöpfung. Wie so häufig macht also auch hier die Dosis das Gift. „In der Krebstherapie müsste man den Wirkstoff fünfmal höher konzentriert und über drei Monate hinweg einsetzen. Wir wollen bei Grippe jedoch nur wenige Tage lang einen geringen Wirkstoffspiegel konstant halten und das Mittel dann absetzen“, so Planz.

Firmenpipeline gut gefüllt: viel Potenzial für weitere Virus-Therapeutika

Wie genau das optimale Behandlungsschema und die endgültige Formulierung des Medikaments aussieht, wird zurzeit erarbeitet und muss in klinischen Studien noch verifiziert werden. Die dafür benötigte Zeit kommt dem Unternehmen so oder so zugute, denn Pfizer hat momentan noch Patentschutz für den MEK-Inhibitor. Der läuft jedoch 2018 aus. „Bis wir mit dem fertigen Medikament auf den Markt kommen, spielt der Patentschutz keine Rolle mehr. Trotzdem haben wir uns natürlich im Vorfeld mit Pfizer abgestimmt“, sagt Planz. Wenn der Grippewirkstoff marktreif ist, will das Atriva-Team weitere MEK-Inhibitoren in den Startlöchern haben. „Wir haben bereits valide Daten zum Einsatz von MEK-Inhibitoren gegen Hantaviren und erste vorläufige Daten zur Behandlung von SARS und MERS-Infektionen“, verrät Planz. Die Pipeline ist also gut gefüllt und lässt auf breiter Front auf neue antivirale Therapien mit Wirkstoffen aus dem Hause Atriva hoffen.

Pressemitteilung von 5. Juli 2016 (Ausschnitt)

Atriva Therapeutics GmbH announces the acquisition of the co-infection patent (Application Nr: PCT/IB2015/053644) from the University of Muenster, Germany. This patent covers the beneficial and potentially lifesaving use of MEK inhibitors against co-infections of bacteria, including multi-resistant bacterial strains such as MRSA, which often occurs following a severe influenza viral infection and can be fatal to high-risk influenza patients.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/atriva-therapeutics-gmbh-auf-neuen-wegen-zur-grippetherapie/