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Autoimmunerkrankungen - Wenn der Körper aus der Haut will

Die Haut abstreifen, das können nur Schlangen und Insekten. Denkt man. Autoimmunerkrankungen des flächenmäßig größten menschlichen Organs können aber Ähnliches bewirken: Blasenbildung, Risse, Abschuppung und nässende Wunden. Dr. Cassian Sitaru von der Universitätsklinik Freiburg untersucht vor allem sogenannte blasenbildende Autoimmundermatosen. Unter Verwendung von Erkrankungsmodellen in der Petrischale und in Labormäusen möchte das Team um Sitaru genau beleuchten, wie die Angriffe der Antikörper gegen den eigenen Organismus ablaufen.

Pemphigus (Blasensucht) ist eine Blasen bildende Autoimmunerkrankung der Haut und der Schleimhäute, die durch Akantholyse gekennzeichnet ist. Als Akantholyse bezeichnen Mediziner den Vorgang, wenn die Zellen der äußersten, als Oberhaut oder Epidermis bezeichneten Schicht der Haut sich voneinander lösen. Normalerweise klammern sich diese sogenannten Keratinozyten im Gewebe eng aneinander, vermittelt durch Schlüssel-Schloss-Proteinpaare aus der Gruppe der sogenannten Cadherine. Aber bei einer Erkrankung wie etwa Pemphigus greift der eigene Körper die Cadherine an, mit Hilfe von Waffen, die er eigentlich gegen Krankheitserreger einsetzen sollte. Die als Antikörper bezeichneten Moleküle binden an die Cadherine zwischen zwei Keratinozyten und bewirken, dass das Schlüssel-Schloss-Prinzip nicht mehr greift. Die Zellen driften auseinander, Hohlräume entstehen, füllen sich mit Flüssigkeit, die Haut macht Blasen, platzt auf. „Noch vor Hundert Jahren sind ungefähr 90 Prozent der Patienten mit einer solchen Autoimmunerkrankung der Haut im Verlauf des Leidens gestorben“, sagt Dr. Cassian Sitaru, der als wissenschaftlich-orientierter Dermatologe an der Universitäts-Hautklinik und am Zentrum für Biologische Signalstudien (bioss) der Universität Freiburg tätig ist.

Als Akantholyse wird der Vorgang bezeichnet, bei dem Zellen in der Epidermis den Kontakt zu ihrer Umgebung verlieren und das Gewebe auseinanderreißt, woraufhin wie in c) Blasen entstehen. In b) halten die Epidermis (lila) und die darunter liegende Dermis (rosa) zusammen. In d) und e) löst sich die Epidermis unter der Wirkung von Autoantikörpern gegen Cadherine von der als Basalmembran (grüne Linie) bezeichneten Trennlinie zwischen Epidermis und Dermis ab und es entstehen Hohlräume zwischen den zwei Hautschichten. © Dr. Cassian Sitaru

Zwei mögliche Mechanismen

Heute gibt es zwar eine Therapiemöglichkeit auf der Basis von Kortikoiden und Immunsuppressiva. Diese legen das Immunsystem und damit die Bildung der Autoantikörper lahm und die Chance zu überleben steigt damit von ca. 10 auf 90 Prozent an. Aber die Nebenwirkungen von Immunsuppresiva sind verheerend. Gewichtszunahme ist da noch das geringste Problem, denn ein unterdrücktes Immunsystem kann auch keine Grippeviren und andere Fremdkörper mehr optimal abwehren. „In unserer Forschung geht es uns daher auch immer um die Frage, wie wir die Therapie und Diagnostik von Autoimmunerkrankungen der Haut verbessern können“, sagt Sitaru. Er und sein Team nehmen verschiedene Typen aus der Gruppe der sogenannten blasenbildenden Autoimmunerkrankungen der Haut unter die Lupe. Es geht zum Beispiel um die Frage, wie die Autoantikörper überhaupt entstehen, an welche Strukturen in der Haut sie binden und welche molekularen und zellulären Folgen diese Bindung hat. „Es werden bei Pemphigus zum Beispiel zwei Möglichkeiten diskutiert, wie der Mechanismus der Erkrankung auf molekularer Ebene funktionieren könnte“, sagt Sitaru.

Zum einen ist es möglich, dass die Antikörper an das Cadherin-Schnappschloss zwischen zwei Zellen binden und auf diese Weise direkt die Einrast-Eigenschaften verschlechtern. Etwa indem sie die Konformation der Cadherine verändern, sodass der Schlüssel nicht mehr ins Schloss passt. Die andere Möglichkeit, für die Sitaru und sein Team inzwischen einige Hinweise gefunden haben, ist: Die Autoantikörper binden an die Cadherine und bewirken auf diese Weise, dass diese ein Signal ins Innere der Zellen senden. Und dieses Signal wiederum pflanzt sich über verschiedene molekulare Zwischenstufen bis in den Zellkern fort, um dort die Aktivität von Genen zu verändern und damit die Produktion bestimmter Proteine zu stoppen oder anzuregen. „Diese Proteine könnten dann wiederum die Eigenschaften des Cadherin-Schlosses beeinflussen und das Zusammenhalten von Zellen im Gewebeverband außer Kraft setzen“, sagt Sitaru.

Die als Epidermis oder Oberhaut bezeichnete äußerste Schicht der Haut besteht aus verschiedenen Schichten von Zellen, die durch sogenannte Zell-Zell-Kontakte miteinander „verkittet“ sind. Diese Zell-Zell-Kontakte bestehen zum Beispiel aus Cadherin-Proteinen, die wie Schlüssel und Schloss ineinander einrasten und so die Zellen zusammenhalten. © Dr. Cassian Sitaru

Mit Methoden wie der Massenspektrometrie haben die Freiburger Dermatologen inzwischen gezeigt, dass Zellen, die mit für Pemphigus typischen Autoantikörpern in Berührung kommen, ihre Genexpression verändern, was sich dann auch auf die Zusammensetzung ihres gesamten Proteoms auswirkt. Die Signalhypothese könnte also durchaus zutreffen. Allerdings funktioniert das bisher nur in Zellkulturen, in denen eine einzige Zellschicht den Schalenboden bedeckt. Ein Modell der Haut, das wesentlich näher an der Realität ist, ist eine dreidimensionale Kombination aus Keratinozyten der Epidermis und aus sogenannten Fibroblasten, die normalerweise die extrazelluläre Matrix bilden - ein Netzwerk aus Proteinen und Kohlenhydraten, in dem sich die Keratinozten korrekt anordnen. In diesem geschichteten Zellverband wollen die Forscher um Sitaru nun in den nächsten Monaten die Arbeitstechniken so weiterentwickeln, dass der Einsatz massenspektroskopischer Methoden möglich wird.

Ein spezifischer Test und neue Wirkstoffe?

„Wir wollen dann auch ganz genau wissen, wie die molekularen Strukturen beschaffen sein müssen, damit pathogene Autoantikörper daran binden“, sagt Sitaru. Denn längst nicht alle Antikörper, die an die Cadherine andocken, lösen auch das Krankheitsbild der Akantholyse aus. Und diese Einsicht könnte auch für die Diagnostik von unschätzbarem Wert sein. Denn bisher werden Patienten auf das prinzipielle Vorkommen von Autoantikörpern hin getestet, niemals wird spezifisch nach wirklich krankmachenden Molekülen gesucht. „Einen Test für den spezifischen Nachweis von pathogenen Autoantikörpern zu entwickeln, ist eines der Fernziele unserer Forschung“, sagt Sitaru.

Ein weiteres Ziel ist es, mit Hilfe der genauen Kenntnis von Krankheitsmechanismen Zielstrukturen für etwaige neue Medikamente zu identifizieren. Diese sollen spezifisch krank machende Autoantikörper unschädlich machen und den Rest des Immunsystems intakt lassen. Denkbar wäre auch eine sogenannte gezielte antigenspezifische Immunapharese, bei der das Blutplasma eines Patienten gewissermaßen gewaschen werden könnte - mit einem Filter, der nur pathogene Autoantikörper herausfischt. „Das ist natürlich alles noch Zukunftsmusik“, sagt Sitaru. In einigen Arbeiten hat das Sitaru-Team, das sowohl in Freiburg als auch international mit verschiedenen anderen Forschungsgruppen kooperiert, bereits die Struktur der Angriffsorte von Autoantikörpern unter die Lupe genommen. Eine solche Kenntnis der Bindestellen ist die Grundlage für einen Filter für Blutplasma. Man darf gespannt sein, wie diese Forschung weitergeht.

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Genexpression ist der Begriff für die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Pathogenität ist die Fähigkeit, eine Krankheit zu verursachen. Man unterscheidet zwischen human-, tier- und pflanzenpathogenen Erregern, die eine Krankheit spezifisch bei Mensch, Tier oder Pflanze hervorrufen.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Das Proteom ist die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt unter definierten Bedingungen vorhandenen Proteine in einem Lebewesen, einem Gewebe oder einer Zelle.
  • Eine Zellkultur ist ein Pool von gleichartigen Zellen, die aus mehrzelligen Organismen isoliert wurden und in künstlichem Nährmedium für Forschungsexperimente im Labor (in vitro) gehalten werden.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Die Dermatologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit Hauterkrankungen sowie mit gut- und bösartigen Tumoren der Haut befasst.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Als Autoimmunerkrankungen werden Krankheiten bezeichnet, bei denen das eigene Immunsystem gegen körpereigenen Zellen vorgeht. Diese Erkrankungen beruhen auf einer gestörten Fremd- bzw. Selbst-Erkennung des Immunsystems.
  • Die Massenspektrometrie ist ein Verfahren zur Messung des Masse-zu-Ladung-Verhältnisses eines Teilchens. Bei biologischen Fragestellungen werden meist Proteine massenspektrometisch untersucht.
  • Fibroblasten sind im Bindegewebe vorkommende, bewegliche Zellen. Sie sind in den verschiedenen Phasen der Wundheilung beteiligt. Zu den Produkten der Fibroblasten gehören das Kollagen und Proteoglykane, die für eine erhöhte Festigkeit der Extrazellulärmatrix sorgen.
  • Immunsuppressiva sind Medikamente, die die Funktionen des Immunsystems unterdrücken. Sie werden bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt um eine Immunantwort auf körpereigene Stoffe, die fälschlicherweise als fremd erkannt werden, zu unterdrücken. Außerdem werden sie nach Transplantationen verabreicht, um die natürliche Abstoßungsreaktion des Körpers auf das fremde Organ zu unterbinden.
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