Powered by

Biomarker für den Kampf gegen Lungenkrebs

Ein von Biomarkern geleiteter, auf die molekularen Charakteristika des einzelnen Tumors abgestimmter wirksamer und schonender Therapieansatz bei Lungenkrebspatienten ist möglich. Diese Schlussfolgerung kann aus BATTLE gezogen werden, einer großen klinischen Studie, über die Wissenschaftler der Thoraxklinik Heidelberg berichteten.

Lungenkrebs, Schema © DKFZ

In Europa und Nordamerika sterben an Lungenkrebs (Bronchialkarzinom) mehr Menschen als an jeder anderen Krebskrankheit. Das National Cancer Institute schätzte für 2009 die Anzahl der Todesfälle in den USA auf zirka 160.000 und die Zahl der Neuerkrankungen auf 220.000. Für Deutschland ist das Zahlenverhältnis noch ungünstiger: 46.000 Neuerkrankungen stehen 40.000 Todesfälle gegenüber. Auch in vielen anderen Ländern der Welt steigt die Zahl der Erkrankungen und der Todesfälle mit diesem Krebs steil an. Er ist besonders heimtückisch, da er meist erst erkannt wird, wenn er sich weit in der Lunge ausgebreitet oder Metastasen gebildet hat, sodass er durch eine Operation nicht mehr geheilt werden kann. Auch die Chemotherapie des Bronchialkarzinoms hat nur eine schlechte Prognose.

Wachstumsfaktoren als Zielmoleküle neuer Therapeutika

Große Hoffnungen auf eine wirksamere Behandlung setzt man auf eine neue Generation von Therapeutika, die an Regulationsmechanismen des Zellwachstums – vor allem von Tumorzellen – angreifen. An vorderster Stelle stehen Proteinkinase-Inhibitoren, die als Antagonisten von Wachstumsfaktor-Rezeptoren wirken. Dabei geht es vor allem um den EGFR („Epithelial Growth Factor Receptor“), den VEGFR („Vascular Endothelial Growth Factor Receptor“) und den PDGFR („Platelet-Derived Growth Factor Receptor“).

Prof. Dr. med. Michael Thomas, Chefarzt Onkologie Innere Medizin, Thoraxklinik Heidelberg © Thoraxklinik Heidelberg

Es stellte sich heraus, dass diese Therapeutika bei verschiedenen Lungenkrebspatienten sehr unterschiedliche Wirkungen zeigten - von sehr guten Erfolgen bei einigen Patienten bis hin zu gar keinen bei anderen. Professor Dr. Edward Kim vom M.D. Anderson Cancer Center der University of Texas, USA, erklärte dazu: „Neue Medikamente, die an molekularen Signalwegen angreifen, helfen einem kleinen Prozentsatz von Lungenkrebspatienten, aber wir hatten bisher keine Möglichkeit, festzustellen, wer diese Patienten sind." Um Biomarker zu finden, mit denen eine Voraussage der Wirkung solcher Medikamente möglich ist, wurde 2005 am M.D. Anderson Cancer Center mit Dr. Kim als „Principal Investigator" ein großes klinisches Studienprogramm namens BATTLE begonnen, dessen erste Ergebnisse jetzt vorliegen.

Privatdozent Dr. med. Niels Reinmuth, Oberarzt, und Professor Dr. med. Michael Thomas, Chefarzt der Abteilung Onkologie Innere Medizin der Thoraxklinik Heidelberg, die beide die BATTLE-Studie begleiteten, haben die Ergebnisse in der Zeitschrift „Clinical Investigation" zusammengefasst. Die Thoraxklinik Heidelberg, die heute als gemeinnützige GmbH zum Universitätsklinikum Heidelberg gehört, ist eine der ältesten und größten Lungenfachkliniken Europas.

Krieg dem Krebs

Die militante Bezeichnung BATTLE ist natürlich absichtsvoll: Man denkt an den Kampf der medizinischen Wissenschaft gegen die heimtückische Krebskrankheit - so hatte der frühere US-Präsident George W. Bush zum „War against Cancer“ ausgerufen. Man denkt auch an den Überlebenskampf der betroffenen Patienten. Außerdem gibt der Name einen Hinweis auf den Hauptgeldgeber des Studienprogramms, das „United States Army Medical Research Program“. Tatsächlich ist die Bezeichnung aber ein Akronym für „Biomarker-Integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination“ (Biomarker-einschließende Ansätze einer zielgerichteten Therapie zur Ausmerzung des Lungenkrebses).

BATTLE ist eine klinische Phase-II-Studie, in der vier gegen unterschiedliche molekulare Zielstrukturen gerichtete Medikamente auf ihre Wirkung bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierten Lungenkrebs (Stadium IV des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms) evaluiert wurden. „Wir hoffen, dass wir beim Bronchialkarzinom eine vergleichbare Situation erreichen können wie bei Brustkrebs und Darmkrebs (Kolonkarzinom), nämlich validierte Biomarker zu identifizieren, die uns Richtlinien für die Behandlung geben und die Überlebenschancen der Patienten erhöhen“, erläuterte Kim die Zielsetzungen der Studie. Bisher hatte die Lungenkrebsforschung darunter zu leiden, dass große klinische Phase-III-Studien allenfalls minimale Effekte gezeigt hatten oder aber nicht einmal ausreichend viele Patienten rekrutiert werden konnten, um die Studien abzuschließen.

Mutationen als Biomarker

Erlotinib (Tarceva®), Strukturformel © Roche

Selbst wenn bei verschiedenen Patienten die Lungenkrebsproben unter dem Mikroskop gleich aussehen und sich die Tumoren in demselben klinischen Stadium („staging") befinden, können sie doch ganz unterschiedlich reagieren. Es muss daher das Ziel sein, die Behandlung an definierten, eindeutig nachweisbaren genetischen Defekten zu orientieren. Bei den eingesetzten Medikamenten handelt es sich um neue niedermolekulare Substanzen, die entwickelt worden sind, um bestimmte zelluläre Signalwege, die für das Tumorwachstum von Bedeutung sind, zu blockieren. Verwendet wurden erstens Erlotinib (von Roche unter dem Handelsnamen Tarceva® vermarktet), zweitens Sorafenib (Handelsname Nexavar®; Bayer), drittens Vandetanib (Handelsname Zactima® beziehungsweise seit August 2011 Caprelsa®; AstraZeneca) und viertens Bexarotene (Handelsname Targretin®; Eisai), das in Kombination mit Erlotinib verabreicht wurde. Die drei erstgenannten Wirkstoffe sind Proteinkinase-Inhibitoren, die an den Signalkettenrezeptoren angreifen. Bei Bexarotene handelt sich um ein Retinoid, das die Dimerisierung der Retinoid-X-Rezeptoren und damit deren Fähigkeit, an DNA zu binden, verhindert.

Zu Beginn der BATTLE-Studie wurden die Patienten statistisch auf die vier Gruppen mit unterschiedlicher Medikation verteilt. Alle Patienten hatten sich damit einverstanden erklärt, dass für die Studie bei ihnen eine neue Biopsie durchgeführt wurde, die aktuelle Informationen über den molekularen Status des Tumors lieferte. Diese Informationen waren entscheidend, da sich durch die Behandlung der Tumorstatus im Vergleich zur letzten Biopsie verändert haben konnte. Reinmuth und Thomas hielten als eines der Hauptergebnisse der Studie die zunehmende Bedeutung von Re-Biopsien bei metastasierendem Krebs fest. „Sie sollten mit akzeptablen Risiken für den Patienten durchgeführt werden und, wann immer möglich, mit verschiedenen Behandlungsoptionen verknüpft werden", erklärten die Wissenschaftler der Thoraxklinik Heidelberg.     

Strategie für bessere Behandlungen

Mit Fortschreiten der Studie wurden die Informationen, die sich aus den Biopsien und den Reaktionen auf die Wirkstoffe ergaben, dazu benutzt, um bei neuen Patienten jeweils diejenigen Medikamente zu verabreichen, die zuvor in Fällen von Tumoren mit denselben Charakteristika am besten gewirkt hatten. Diese Strategie erlaubte einen besseren Einsatz erfolgreicher Medikamente und eine Reduktion der Zahl unwirksamer Behandlungen. So half beispielsweise Vandetanib bei Patienten, deren Lungenkrebs eine Überexpression an VEGFR zeigte; bei Patienten mit einer KRAS-Mutation wurde Vandetanib hingegen fallengelassen. Bei diesen Patienten erwies sich Sorafenib als am erfolgreichsten. Wenn EGFR-Mutationen vorlagen, war Erlotinib den anderen Medikamenten überlegen. Dagegen zeigte bei Defekten im Cyclin D1-Gen oder bei Amplifikationen des EGFR-Gens eine Behandlung mit Bexarotene/Erlotinib die besten Ergebnisse.

Thoraxklinik Heidelberg-Rohrbach © Thoraxklinik

Aus diesen Daten ergeben sich interessante Forschungsansätze für die Zukunft. Diese erstmalige Identifizierung genetischer Marker bei metastasiertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom - und mithin die Zuordnung ausgewählter Patientenpopulationen mit einer bestimmten Medikamentenbehandlung - erlaubt eine weitere wichtige Schlussfolgerung: Anschließende klinische Phase-III-Studien zur Validierung der Ergebnisse können jetzt mit einer geringeren Patientenzahl und damit auch schneller durchgeführt werden als frühere Phase-III-Studien, die Tausende von Patienten erfordert hatten.

BATTLE öffnet damit die hoffnungsvolle Perspektive, dass auch bei Lungenkrebs ein personalisierter Therapieansatz mit spezifischen Biomarker-definierten Medikamenten möglich ist. Im „War against Cancer" ist BATTLE sicher noch nicht die entscheidende Schlacht gewesen, aber die Studie könnte die Richtung gezeigt haben, in der der Kampf gegen den Lungenkrebs einmal gewonnen werden könnte.

Publikation:
Reinmuth N, Thomas M: An approach to personalized medicine: The BATTLE trial. Clinical Investigation, Vol. 1, No. 5, pp. 699-705, 2011.

Glossar

  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Das Bronchialkarzinom ist ein bösartiger Tumor der Lunge.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Eine Biopsie ist eine Entnahme und Untersuchung von Gewebe aus dem lebenden Organismus. Sie wird oft eingesetzt, um zu klären, ob ein Tumor gutartig oder bösartig ist.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • Cycline sind Proteine, die eine Schlüsselrolle in der Steuerung des Zellzyklus spielen. Sie werdend zellzyklusabhängig reguliert und aktivieren Cyclin-abhängige Kinasen.
  • Validierung oder Validation ist der Prozess der Prüfung einer These oder eines Lösungsansatzes in Bezug auf das zu lösende Problem.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Thorax ist der medizinische Fachbegriff für den Brustkorb mit allen darin liegenden Organen (Lunge, Herz, Thymus,...).
  • Als Endothel bezeichnet man die Zellschicht an der Innenwand von Lymph- und Blutgefäßen.
  • Kolon-Karzinom ist der medizinische Fachbegriff für Darmkrebs.
  • Der Epidermale Wachstumsfaktor (Abk. EGF für Epidermal Growth Factor) ist ein Protein, das als Signalmolekül bei der Einleitung der Zellteilung auftritt. Das EGF-Protein bindet dabei an Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die als Epidermal Growth Factor Receptors (EGFRs) bezeichnet werden. Das Zusammenspiel von EGF mit seinen Vorläuferproteinen und Rezeptoren gehört zu den bestuntersuchten Signaltransduktionswegen im Bereich der Krebsforschung.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
  • Im pharmakologischen Zusammenhang bezeichnet die Elimination einer Substanz die Vorgänge, die zu einer Abnahme der Substanz in einem Organismus führen.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
  • Als Endothelzellen werden die Zellen der inneren Wand von Lymph- und Blutgefäßen bezeichnet. Sie bilden eine regulierbare semi-permeable Barriere zwischen Gefäßlumen und Gewebe.
Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/biomarker-fuer-den-kampf-gegen-lungenkrebs/