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Biomarker – Wegweiser in Diagnostik und Therapie

Schon seit der Antike werden Biomarker von Ärzten zur Diagnose von Krankheiten eingesetzt. Sie zeigen an, wer krank ist oder erkranken wird. Sie können bei der Wahl der richtigen Therapie helfen oder beispielsweise aussagen, wie gut ein Patient auf eine Behandlung anspricht und wann der Patient wieder gesund ist. Die Zahl der verfügbaren Biomarker wächst kontinuierlich, gerade durch die immer weiter fortschreitende Aufklärung der molekularen Grundlagen von Krankheit und Gesundheit. Aber was genau sind Biomarker und was können sie leisten?

© BIOPRO/Bächtle

Biomarker sind Merkmale, die objektiv gemessen werden können und als Indikatoren für normale oder pathogene biologische Prozesse sowie für pharmakologische Reaktionen auf eine therapeutische Behandlung dienen (Definition des National Institute of Health). Proteine, Gene, Stoffwechselprodukte, Hormone, Zellen und auch physikalische Merkmale finden als Biomarker in der Medizin Verwendung.

Mit Hilfe der Blut-, Urin- oder Gewebeanalyse kann eine Vielzahl von Biomarkern bestimmt werden, die über den Gesundheitszustand des Patienten Auskunft geben. Beispielsweise deutet Glucose im Urin auf Diabetes Mellitus hin. Ein typischer Biomarker-Test ist der Schwangerschaftstest, bei dem das „Schwangerschaftshormon“ HCG (humanes Choriongonadotropin) im Urin gemessen wird. Ein weiteres bekanntes Beispiel ist Fieber. Die erhöhte Temperatur zeigt an, dass der Körper momentan erkrankt ist. Nach der Genesung sinkt die Temperatur wieder ab.

Biomarker können anhand ihrer Verwendung in verschiedene Gruppen eingeteilt werden. (Die Zuordnung zu mehreren Kategorien ist möglich.)

Prognostische Marker
Diagnostische MarkerPrädiktive Marker

Voraussichtlicher Krankheitsverlauf und mögliche Heilungschancen

Identifizierung und Zuordnung einer Krankheit          
Wahrscheinlichkeit in Zukunft an  einer Krankheit zu erkranken und vermutliches Ansprechen auf eine bestimmte Therapie
Doch dasselbe Ziel haben alle: Eine sichere Diagnostik, eine genaue Klassifikation der Erkrankung und eine frühzeitige, zielgenaue und optimale Behandlung für die Patienten.

Trait- und Statemarker

Ebenso ist es möglich, bei Biomarkern zwischen Traitmarkern und Statemarkern zu unterscheiden. Traitmarker sind unveränderliche Eigenschaften wie zum Beispiel Mutationen im Genom. Sie können die Wahrscheinlichkeit einer zukünftigen Erkrankung anzeigen. Wohingegen Statemarker zur Verlaufsbeobachtung einer Erkrankung genutzt werden können. Als Statemarker dienen zum Beispiel bestimmte Enzym- oder Ionenkonzentrationen. Bei einer Erkrankung sind diese Merkmale deutlich messbar, hingegen nach der Genesung nur noch schwach oder überhaupt nicht mehr vorhanden.
 
Auch bei schwerwiegenden Erkrankungen wie Krebs, Morbus Alzheimer oder bei einem Herzinfarkt leisten Biomarker wichtige Dienste. Beispielhaft werden einige Zusammenhänge im Folgenden erläutert.

Brustkrebs

Brustkrebszellen, Fluoreszenzmikroskopie © Lutz Langbein, DKFZ
Jährlich erkranken etliche Frauen neu an Brustkrebs. Allein im Jahr 2006 wurde deutschlandweit rund 58.000 Frauen (Quelle: Deutsche Krebsgesellschaft) die Diagnose Brustkrebs gestellt. Bei den Betroffenen sollte der Biomarker HER2/neu bestimmt werden, was heute als Standard gilt. Es handelt sich hierbei um einen Wachstumsfaktorrezeptor, der bei 20-30% der Patientinnen in erhöhter Konzentration auf den Krebszellen vorkommt. Der HER2/neu Rezeptor stimuliert nach Aktivierung die Zellproliferation (Zellvermehrung) und hemmt den programmierten Zelltod. Kommt dieses Protein in erhöhter Konzentration auf den Tumorzellen vor, ist auch seine Wirkung entsprechend verstärkt, was mit einer schlechteren Überlebensprognose für die Patienten einhergeht bzw. in einem vergleichsweise schlechteren Krankheitsverlauf resultiert. Allerdings ist es gelungen spezifische Therapien für HER2/neu zu entwickeln. Der Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) und die Substanz Lapatinib (Tyverb®) werden gezielt in der Therapie von HER2/neu "positiven" Tumoren eingesetzt. Trastuzumab beispielweise bindet an den Rezeptor und hemmt so das Wachstum der Krebszellen. Bei Brustkrebspatientinnen mit HER2/neu positiven Tumoren kann die Überlebensdauer durch die Gabe von Trastuzumab - zusätzlich zu den Standardtherapien Operation und Chemotherapie - um bis zu 40% gesteigert werden. Seit dem Jahr 2010 ist Herceptin auch zur Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms, bei nachgewiesener HER2/neu Überexpression, zugelassen.

Morbus Alzheimer

Morbus Alzheimer ist eine der häufigsten Demenz-Erkrankungen, die in der Regel bei Menschen ab dem 65. Lebensjahr auftritt. Bevor überhaupt erste Symptome erkennbar sind, findet bereits eine pathologische Veränderung des Gehirns statt. Bisher konnte man nur mit Hilfe von Gedächtnis- und Verhaltenstests sowie bildgebenden Verfahren den Verdacht auf Morbus Alzheimer festigen. Ein definitiver Nachweis war jedoch erst durch die Autopsie nach dem Tod des Patienten möglich. Da die Betroffenen oft jahrzehntelang beschwerdefrei sind, wird Alzheimer meist spät entdeckt.

Bei Alzheimer Patienten findet man charakteristische Ablagerungen im Gehirn, durch Tau-Proteine verursachte Neurofibrillen sowie durch ß-Amyloid-Peptide gebildete Plaques. Auch im Liquor (Nervenwasser) der Betroffenen sind die Konzentrationen dieser Proteine verändert. In einer großangelegten Studie (2009) konnte festgestellt werden, dass diese Biomarker mit großer Zuverlässigkeit (83 Prozent) bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung voraussagen können, ob der Patient später eine Alzheimer-Demenz ausbilden wird (siehe Artikel "Biomarker identifizieren Patienten mit Alzheimer-Risiko"). Zur Zeit gibt es noch keine Medikamente, die die Erkrankung verzögern oder gar verhindern könnten, daher haben auch diese Biomarker noch keine klinische Konsequenz. Deshalb empfehlen sie selbst die Autoren der Studie noch nicht für die Routinediagnostik. Trotzdessen können diese Marker zum Beispiel helfen, Patienten auszuwählen, die für eine Therapie mit neuentwickelnden Medikamenten geeignet sind.

Herzinfarkt

Der Herzinfarkt (Fachbegriff: Myokardinfarkt), verursacht durch einen plötzlichen Verschluss eines Herzkranz­gefäßes, ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Deshalb ist schnelles Handeln in diesem Fall entscheidend, denn ohne die Herzkranzgefäße kann der Herzmuskel nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden. Innerhalb von kurzer Zeit muss das Gefäß wieder geöffnet werden. Gelingt dies nicht, stirbt das von der Blutzufuhr abgeschnittene Muskelgewebe ab und führt zu einem Infarkt. Auch hier sind Biomarker von großem Vorteil. Zur Diagnostik des akuten Herzinfarkts wird unter anderem das Protein Troponin als Marker herangezogen. Beim Absterben von Herzmuskelzellen gelangt Troponin, welches normalerweise in den Herzmuskelzellen vorliegt, ins Blut. Der Nachweis einer erhöhten Troponinkonzentration im Blut ist demzufolge sehr spezifisch für eine Schädigung des Herzmuskels und somit für einen Herzinfarkt.

Etliche Biomarker finden in der Klinik bereits Anwendung. Eine große, stetig wachsende Zahl neuer Marker wird momentan jedoch noch in der Forschung erprobt beziehungsweise evaluiert. Biomarker bilden den Grundstein für die Personalierte Medizin, die darauf abzielt Patientengruppen eine individuell auf sie abgestimmte Therapie zu ermöglichen.
Doch das Zeitalter der Personalisierten Medizin (siehe Dossier "Die personalisierte Medizin kommt aus den Startblöcken") wird neutralen Experten zufolge noch 15 bis 20 Jahre auf sich warten lassen. Aber eins ist sicher: Die kommenden Biomarker werden die künftige Medizin revolutionieren.

Literatur:
Bracht Karin, Biomarker: "Indikatoren für Diagnose und Therapie",
Pharmazeutische Zeitung Online, Ausgabe 12/2009

Glossar

  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) wird durch einen Mangel an Insulin hervorgerufen. Man unterscheidet zwei Typen. Bei Typ 1 (Jugenddiabetes) handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit, bei der körpereigene Immunzellen die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, zerstören. Typ 2 (Altersdiabetes) ist dagegen durch eine Insulinrestistenz (verminderte Insulinempfindlichkeit der Zielzellen) und eine verzögerte Insulinausschüttung gekennzeichnet.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Ein Hormon ist eine biochemisch aktive Substanz, die als Botenstoff von ihrem Entstehungsort zu ihrem Zielort transportiert wird (häufig über das Blut) und dort eine Reaktion in der Zelle auslöst. Insulin wird z.B. in der Bauchspeicheldrüse produziert, gelangt über das Blut zum Muskel und sorgt dort für eine Senkung des Blutzuckerspiegels.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Pathogenität ist die Fähigkeit, eine Krankheit zu verursachen. Man unterscheidet zwischen human-, tier- und pflanzenpathogenen Erregern, die eine Krankheit spezifisch bei Mensch, Tier oder Pflanze hervorrufen.
  • Plaque im biologischen Sinn ist der klare Bereich in einem Bakterienrasen, der durch Infektion mit lytischen Bakteriophagen hervorgerufen wird.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Die Pathologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Erforschung und Lehre von den Ursachen, der Entstehung, der Verlaufform und der Auswirkungen von krankhaften Symptomen sowie von Missbildungen beschäftigt.
  • Die Pharmakologie ist eine Wissenschaft, die sich mit der Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und Organismen befasst. Dabei gibt es zwei Verfahren zur Beurteilung: Die Pharmakokinetik beschreibt die Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Wirkstoffs, die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung des Arzneimittels im Organismus.
  • Demenz ist eine neuronale Erkrankung, bei der es zu einer fortschreitenden Einschränkung der Leistungsfähigkeit des Gehirns kommt. Betroffen sind vor allem das Kurzzeitgedächtnis, das Denkvermögen, die Sprache und die Motorik. Nur bei einigen Formen verändert sich auch die Persönlichkeitsstruktur.
  • Glucose ist ein Monosaccharid (Einfachzucker). Sie kommt als D-Glucose in fast allen süßen Früchten vor und trägt den Trivialnamen Traubenzucker. Glucose bildet den Mittelpunkt des Kohlenhydrat-Stoffwechsels.
  • Die Alzheimer-Krankheit (auch Morbus Alzheimer genannt) ist eine langsam fortschreitende Demenz-Erkrankung, die sich in einer immer stärkeren Abnahme der Hirnfunktionen äußert. Sie tritt vor allem im Alter auf. Die Hauptursache von Alzheimer sind intrazelluläre Ablagerungen eines Fragments des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP), wodurch es zu einem zunehmenden Verlust von Nervenzellen und damit der Gehirnmasse kommt. Die Betroffenen zeigen anfangs nur eine geringfügigen Vergesslichkeit. In späteren Stadien sind vor allem die Sprache, das Denkvermögen und das Gedächtnis beeinträchtigt. Im Endstadium der Krankheit kommt es schließlich zu einem vollständigen Verlust des Verstandes sowie der Persönlichkeit der betroffenen Personen.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
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