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Boehringer holt tief Luft: Ein Blick in die "Atemwegs-Pipeline"

Auf seiner dritten internationalen Pressekonferenz zu Forschung und Entwicklung (F&E) gewährte Boehringer Ingelheim einen Blick in seine F&E-Pipeline. Rund 200 Wissenschaftler erforschen am Biberacher Standort des Pharmakonzerns neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung), Asthma, idiopathischer Lungenfibrose, Lungenkrebs und anderen Atemwegserkrankungen. Außerdem werden dort auch Substanzen zu kardiometabolischen und neurologischen Erkrankungen erforscht und entwickelt.

Verstärkte F&E-Anstrengungen rund um den Bronchodilatator Tiotropium © Boehringer Ingelheim

Atemwegspräparate haben bei Boehringer eine lange Tradition, die 1921 mit dem Atemanaleptikum Lobelin beginnt, dem 1941 das Asthmamittel Aludrin und in den 60er- und 70er-Jahren das Asthma-Dosieraerosol Berotec und das COPD-Mittel Atrovent folgen. Mit dem COPD-Präparat Spiriva (Wirkstoff Tiotropium) verfügt der Familienkonzern über einen Blockbuster, der 2011 mehr als drei Milliarden Euro Umsatz erzielte. 2001 war der Wirkstoff Tiotropium das erste einmal täglich zu inhalierende langwirksame Anticholinergikum (LAMA), das 24 Stunden lang die Bronchien weitete. Heute ist das Präparat, sagt der Hersteller, mit einer Gesamtbehandlungsdauer von über 25 Millionen Patientenjahren die weltweit am häufigsten verordnete Dauertherapie bei COPD.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation sind weltweit mehr als 210 Mio. Menschen von COPD betroffen. In den meisten Fällen wird sie vom Rauchen, auch von Luftverschmutzung und in einem noch nicht genau geklärten Ausmaß polygenetisch verursacht. Überdies leiden COPD-Patienten an weiteren Krankheiten wie Herzerkrankungen, Diabetes, Osteoporose oder Depressionen.

Die Lunge ist nachtragend: Rauchen gilt als Hochrisikofaktor für COPD und Lungenkrebs. © HohTiMo/Pixelio.de

COPD ist immer noch unheilbar. Die Krankheit führt zu dauerhaft verengten Atemwegen und Kurzatmigkeit und in zunehmendem Maße zu plötzlichen Schüben (sogenannten Exazerbationen), in denen die Symptomatik über einen gewissen Zeitraum verstärkt auftritt. Die Pharmakotherapie, so heißt es unmissverständlich in den COPD-Leitlinien, lindert lediglich die Beschwerden, bessert die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität und/oder vermindert die Häufigkeit der Schübe. Nach aktuellen Daten starben 2005 über drei Millionen Menschen an den Folgen dieser Erkrankung. Das sind rund fünf Prozent aller weltweiten Todesfälle. Und es soll, blickt man in die entsprechende deutsche Leitlinie der Fachgesellschaften, noch schlimmer werden: Bis 2020 wird die COPD unter den häufigsten Todesursachen auf den 3. Platz und bezüglich der Krankheitsfolgen von Rang zwölf auf Rang fünf der 15 weltweit häufigsten Erkrankungen vorrücken.

Führungsposition bei Atemwegspräparaten ausbauen

Unternehmenssprecher Prof. Andreas Barner © Boehringer Ingelheim

2010 erlösten Atemwegspräparate (vor allem für COPD und Asthma) weltweit nach Marktstudien rund 44 Mrd. US-Dollar. Rund 300 Wirkstoffkandidaten befinden sich demnach in der Asthma-Pipeline der Pharma-Hersteller. Davon entfallen auf COPD und allergischen Schnupfen rund 140 Entwicklungsprodukte. Nach einer Liste des Verbandes forschender Arzneimittelhersteller befanden sich für COPD fünf Wirkstoffe in der Entwicklung, die 2015 mit einer Zulassung rechnen könnten. Für Asthma waren es entsprechend sieben Wirkstoffe, davon drei biopharmazeutische.

Die Forschung im Bereich Atemwegserkrankungen bei Boehringer Ingelheim konzentriert sich auf die Vorbeugung und Risikoreduktion von Schüben bei Asthma und COPD. Weitere Schwerpunkte sind die Krankheitsmodifizierung und strukturelle Umbauprozesse des Lungengewebes, wie die aus den Fugen geratene Schleimbildung. Außerdem hat die Forschungscrew von Vizepräsident Florian Gantner Atemwegserkrankungen, die Entzündungs-Signalwege bei Asthma und COPD im Blick und schließlich Lungengewebsschäden und idiopathische Lungenfibrose sowie den nicht-kleinzelligen Lungenkrebs.

Die Forschungsstrategie des Pharmakonzerns Boehringer Ingelheim zielt darauf ab, das wurde auf der Konferenz in Biberach deutlich, „zum einen die führende Position im Bereich Atemwege weiter auszubauen. Zum anderen wollen die Forscher die Progression chronischer Atemwegserkrankungen sowie die daraus resultierenden langfristigen Auswirkungen auf die Erkrankung noch besser verstehen." Im Bereich der Atemwegserkrankungen umfasst Boehringers Pipeline sieben Präparate in frühen Phasen der klinischen Entwicklung (Phase I und II) sowie verschiedene Wirkstoffe in späten Entwicklungsphasen (Phase III und Zulassung).

Hauseigener Partner für COPD-Therapie geplant

Asthma ist bei Kindern die häufigste chronische Erkrankung. © Viki75/Pixelio.de

Zu den Atemwegspräparaten aus der eigenen Forschungspipeline in späten Phasen der klinischen Entwicklung zählen: Olodaterol, ein langwirksamer Beta-2-Agonist (LABA) zur Behandlung der COPD, der als Kombinationspartner für Tiotropium (Spiriva) in der COPD-Dauertherapie entwickelt wird, und eine Fixdosis-Kombination aus Olodaterol und dem langwirksamen Anticholinergikum Tiotropium.

Mit der geplanten Kombitherapie wird die glatte Atemwegsmuskulatur von zwei Seiten angegangen: Das etablierte und zugelassene Tiotropium hindert die Muskelzellen an der Kontraktion, am Verschluss, während die neue, noch nicht zugelassene Substanz Olodaterol die Atemwege dadurch öffnet, dass die Muskelzellen entspannt werden. Indirekt deuten diese Bestrebungen darauf hin, dass der seit zehn Jahren vermarktete Umsatzriese Spiriva durch Einbindung in Kombitherapien nach Ablauf der Patentlaufzeit das Unternehmen vor finanziell schmerzhaften Einbrüchen schützen soll.

Neue Indikation für Spiriva?

Pharmazeutisches Forschungsgebäude am Standort Biberach. © Boehringer Ingelheim

Möglicherweise lässt Boehringers ‚Goldesel‘ Tiotropium weitere Taler regnen, denn die Substanz eignet sich vielleicht auch für die Asthma-Therapie: Grund zur Hoffnung gibt eine im September 2012 im New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMoa1209606) veröffentlichte Phase-III-Studie. Die randomisierte kontrollierte Studie an 912 Patienten, die trotz verfügbarer Behandlungsoptionen (inhalative Kortikosteroide (ICS) und Bronchodilatatoren (langwirksamen Beta-Agonisten, LABA)) noch immer an symptomatischem Asthma litten, brachte ein selbst für Forscher überraschendes Ergebnis: Die zusätzliche Gabe von Tiotropium führte zu einem deutlichen Rückgang schwerer Asthma-Schübe bzw. verlängerte die Zeit zu einem solchen.

Die Forscher nahmen an, dass die zusätzliche Gabe von Tiotropium zur Standardtherapie die Lungenfunktion verbessere. Überraschend war allerdings die signifikante Abnahme des Risikos einer Verschlechterung des Krankheitsbildes (Exazerbation) insofern, als die Patienten bereits eine optimierte Erhaltungstherapie nach den Empfehlungen der Global Initiative for Asthma (GINA) erhielten. Weitere Studien laufen, die diese Ergebnisse für alle Altersgruppen und alle Krankheitsgrade bestätigen sollen. Problematisch sei, so Boehringer-Forscher Bernd Disse, dass etwa die Hälfte der Asthma-Patienten nicht optimal kontrolliert ist und viele Patienten den Mangel an Kontrolle unterschätzten. Das Augenmerk der Asthma-Forschung richte sich deshalb auf die Prävention von Asthma-Schüben.

Neueste Ansätze in der Asthmaforschung bei Boehringer Ingelheim haben die Phase II erreicht. Die Forschung an diesem neuen Wirkmechanismus konzentriert sich auf die Blockade des an der Pathogenese von Asthma beteiligten CRTH2-Rezeptors. Nach Angaben des Kompetenznetzes Asthma und COPD leiden in Deutschland etwa fünf Prozent der Erwachsenen und zehn Prozent der Kinder an Asthma. Weltweit sind es 300 Mio. Asthma-Patienten. Die chronische Erkrankung, bei der Atemwege entzündet und Bronchien verengt sind, gilt zwar als besser behandelbar als COPD, ist aber immer noch nicht so weit verstanden, dass ein echter dauerhafter Heilungserfolg möglich wäre. 

In entwickelten Ländern, wo Asthma am häufigsten auftritt, betragen die mit dieser Krankheit in Verbindung stehenden Kosten bis zu zwei Prozent des Gesundheitsbudgets. Als Hauptrisiko gilt eine Kombination aus genetischer Veranlagung und inhalierten Substanzen und Partikeln wie Hausstaubmilben, Pollen, Schimmel, Tabakrauch, verschmutzte Luft, die allergische Reaktionen hervorrufen oder die Atemwege reizen können.

Zulassung für erstes Lungenkrebsmedikament beantragt

Boehringer Ingelheim hat im Herbst 2012 die Zulassung für Afatinib bei der europäischen Behörde EMA zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit positivem EGFR-Mutationsstatus beantragt. Der Wirkstoff blockiert vier Zelloberflächen-Rezeptoren, die ähnlich aufgebaut sind und als ErbB-Rezeptorfamilie bezeichnet werden. Einer dieser Rezeptoren ist der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), der in Lungentumoren als Ergebnis einer veränderten Tumor-DNA überaktiviert sein kann. Etwa zehn bis 15 Prozent der NSCLC-Patienten kaukasischer Herkunft und 40 Prozent der asiatischen Patienten haben Tumoren mit EGFR-Mutationen.

NSCLC ist die häufigste Form von Lungenkrebs; 85 Prozent der Patienten sind daran erkrankt. Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs lässt sich in verschiedene Untergruppen einteilen, die jede für sich besondere Diagnose und Behandlung erfordern. Mehr als die Hälfte der NSCLC-Subtypen ist noch unbekannt. Beinahe ein Viertel der NSCLC-Patienten weist diese EGFR-Mutationen auf. Afatinib habe, so berichteten Firmenvertreter in Biberach, in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie im Vergleich zur Standard-Chemotherapie bei dieser Patientengruppe eine signifikant bessere Wirksamkeit gezeigt, des Weiteren ließen sich Krankheitssymptome besser kontrollieren und die Lebensqualität verbessern. (vgl. PM Boehringer Ingelheim, 20.09.2012: Boehringer Ingelheim beantragt europäische Zulassung für seine erstes Krebsmedikament, den ErbB-Familiy-Blocker Afatinib)

Nintedanib - zweiter Hoffnungsträger für Lungenkrebspatienten

Boehringer Ingelheims zweiter weit fortgeschrittener (Phase III) Wirkstoff zur Behandlung von Lungenkrebs (NSCLC) ist Nintedanib. Es handelt sich um einen Wirkstoff, der gleichzeitig mehrere für die Angiogenese und das Tumorwachstum relevante Faktoren hemmt: vaskulär-endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptoren VEGFR 1-3, Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (PDGFR) sowie Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR 1-3). Gelingt die Blockade, könnte dies die Angiogenese hemmen, die bei Wachstum und Ausbreitung von Tumoren eine wichtige Rolle spielt. Die Substanz wird derzeit bei Patienten mit einer Vielzahl unterschiedlicher solider Tumoren untersucht, darunter sind Phase-III-Studien zu NSCLC und Eierstockkrebs. Lungenkrebs ist die weltweit häufigste und tödlichste Krebsform. In Europa gibt es jährlich 391.000 Lungenkrebsfälle und es sterben daran 342.000 Menschen pro Jahr. Nur sieben Prozent der Lungenkrebs-Patienten sind fünf Jahre nach der Diagnose noch am Leben.

Mit dem niedermolekularen Tyrosinkinase-Hemmer Nintedanib hofft das Unternehmen, auch die größte und tödlichste der interstitiellen Lungenkrankrankheiten, die idiopathische Lungenfibrose (IPF), behandeln zu können. Ergebnisse der zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien werden für 2014 erwartet. IPF ist eine seltene Erkrankung, von der weltweit zwischen 14 und 43 pro 100.000 Personen betroffen sind. Experten schätzen die Zahl der weltweit davon Betroffenen auf bis zu drei Millionen. Die Krankheit betrifft eher Männer (ab 50 Jahren) als Frauen. Ihre Ursache ist weitgehend unbekannt und führt zu schwerer Atemnot, die von einer Vernarbung des Lungengewebes herrührt, was zu einer Schrumpfung der Lunge führt.

Jeder zweite Patient stirbt innerhalb von zwei bis drei Jahren nach der Diagnose; nach Pankreas- und Lungenkrebs hat IPF die schlechteste Prognose, berichtete Luca Richeldi vom Zentrum für seltene Lungenkrankheiten der Uniklinik Modena, Studienleiter der Phase-II-Studie (N Engl J Med 2011; 365: S. 1079-1087). Weltweit ist bislang nur das Präparat des US-Biotech-Unternehmens InterMune zur Behandlung leichter bis mittelschwerer IPF bei Erwachsenen für EU und Japan zugelassen.

Quellen:

Boehringer Ingelheim: Respiratory Research & Development Press Conference 2012, Biberach, 31.10.2012

Vogelmeier. C. et al.: Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD), DOI: 10.1055/s-2007-959200

Nationale Versorgungsleitlinie Asthma, Stand Juli 2011: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.versorgungsleitlinien.de/themen/asthma/index_html

The Asthma, COPD & Allergic Rhinitits Market Outlook to 2016 https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.bionity.com/de/marktstudien/7730/the-asthma-copd-amp-allergic-rhinitis-market-outlook-to-2016.html

 

Glossar

  • Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) wird durch einen Mangel an Insulin hervorgerufen. Man unterscheidet zwei Typen. Bei Typ 1 (Jugenddiabetes) handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit, bei der körpereigene Immunzellen die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, zerstören. Typ 2 (Altersdiabetes) ist dagegen durch eine Insulinrestistenz (verminderte Insulinempfindlichkeit der Zielzellen) und eine verzögerte Insulinausschüttung gekennzeichnet.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Mit Kompetenz im biologischen Sinn ist die Eigenschaft eines Bakteriums gemeint, DNA von außen aufnehmen zu können.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Angiogenese bezeichnet das Wachstum von kleinen Blutgefäßen (Kapillaren) aus einem vorgebildeten Kapillarsystem. Es ist ein Prozess, durch den neue Blutgefäße zur Versorgung von Zellen, Organen und Gewebe gebildet werden (auch von Tumoren).
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Pankreas ist ein anderer Begriff für Bauchspeicheldrüse. Diese quer im Oberbauch liegende Drüse produziert zum einen bestimmte Verdauungsenzyme, die in den Dünndarm abgegeben werden und zum anderen verschiedene Hormone, wie Insulin und Glucagon, die von dort aus in den Blutkreislauf gelangen.
  • Der Epidermale Wachstumsfaktor (Abk. EGF für Epidermal Growth Factor) ist ein Protein, das als Signalmolekül bei der Einleitung der Zellteilung auftritt. Das EGF-Protein bindet dabei an Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die als Epidermal Growth Factor Receptors (EGFRs) bezeichnet werden. Das Zusammenspiel von EGF mit seinen Vorläuferproteinen und Rezeptoren gehört zu den bestuntersuchten Signaltransduktionswegen im Bereich der Krebsforschung.
  • Die Neurologie ist ein Teilgebiet der Medizin und befasst sich mit den Erkrankungen des Nervensystems.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
  • Anticholinergika sind Medikamente, die den Botenstoff Acetylcholin hemmen. Im gesunden Körper hemmt der Botenstoff Dopamin das Acetycholin. Bei Krankheiten wie Parkinson, die auf einem Dopaminmangel beruhen, wurden Anticholinergika früher in der Therapie eingesetzt. Inzwischen werden diese Medikamente aber nur noch selten verordnet, da sie starke Nebenwirkungen aufweisen.
  • Der Metabolismus oder auch Stoffwechsel umfasst Aufnahme, Transport, biochemische Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen in einem Organismus. Diese Vorgänge dienen sowohl dem Aufbau der Körpersubstanz als auch der Energiegewinnung. Die beiden gegensätzlichen Vorgänge des Metabolismus werden Anabolismus (aufbauende Vorgänge) und Katabolismus (abbauende Vorgänge) genannt. Viele Enzyme können sowohl katabol als auch anabol wirken, jedoch arbeiten solche Enzyme innerhalb eines biochemischen Weges in der Zelle (z.B. Glykolyse und Gluconeogenese) nicht in beiden Richtungen zugleich.
  • Fibroblasten sind im Bindegewebe vorkommende, bewegliche Zellen. Sie sind in den verschiedenen Phasen der Wundheilung beteiligt. Zu den Produkten der Fibroblasten gehören das Kollagen und Proteoglykane, die für eine erhöhte Festigkeit der Extrazellulärmatrix sorgen.
  • Osteoporose (Knochenschwund) ist die Abnahme der Knochenmasse, -struktur und -funktion im zunehmenden Alter. Durch den Schwund verliert der Knochen Stabilität wodurch Folgeerscheinungen wie verschiedene Arten von Knochenbrüchen auftreten können. Ursachen können Bewegungsmangel, falsche Ernährung, lange Kortisionbehandlungen oder genetische Vorbelastungen sein. Eine Behandlung kann zum Beispiel mit Bisphosphonaten erfolgen, die eine Apoptose der Osteoklasten (knochenabbauende Zellen) induzieren.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
  • Als Endothelzellen werden die Zellen der inneren Wand von Lymph- und Blutgefäßen bezeichnet. Sie bilden eine regulierbare semi-permeable Barriere zwischen Gefäßlumen und Gewebe.
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