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Cellzome - Kinaseinhibitoren in der Therapie

Cellzome ist ein privates Biotechnologie-Unternehmen, das an seinen beiden Standorten Heidelberg und Cambridge (U.K.) neue Wirkstoffe zur Behandlung von Entzündungskrankheiten wie Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose und Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen entwickelt.

Cellzome wurde im Mai 2012 von GlaxoSmithKline übernommen.

Cellzome hat eine Methode der chemischen Proteomik entwickelt, mit der die Wirksamkeit chemischer Substanzen als Kinase-Inhibitoren an Hunderten dieser Enzyme in ihrem natürlichen physiologischen Zustand simultan quantifiziert werden können. Diese „Kinobeads™“-Technologie dient dem Unternehmen dazu, die Entwicklung neuartiger Arzneimittelkandidaten zur Behandlung von Entzündungskrankheiten voranzutreiben.

Kinobeads™ für das Kinom

Kinasen sind Enzyme, die eine Phosphatgruppe von ATP auf ein Substrat übertragen. Man kennt bis heute mehr als 500 Gene, die diese Enzymklasse kodieren und die als Targets für die Medikamentenentwicklung von größter Bedeutung sind. Allein etwa 30 Prozent des gesamten Forschungs- und Entwicklungs-Etats der Pharma-Industrie (12 Milliarden US$) werden in diesem Sektor aufgewendet. In ihrem aktiven ATP-bindenden Zentrum ähneln sich die meisten Kinasen stark. Das führt dazu, dass niedermolekulare Therapeutika, die an dieser ATP-Bindungsstelle angreifen, vielfach sogenannte Off-target-Effekte zeigen, also Wirkungen gegen andere als das beabsichtigte Targetprotein. Ein ideales Medikament soll aber hohe Reaktions- und Gewebespezifität aufweisen. Hier setzt Cellzomes Kinobeads™-Technologie an, mit der das „Kinom“ ganzer Zellen oder Gewebe in vivo gleichzeitig untersucht werden kann.

Dr. Gitte Neubauer © Cellzome

„Es gibt heute acht erfolgreiche Medikamente auf dem Markt, die an Kinasen angreifen - niedermolekulare Moleküle wie zum Beispiel Gleevec®, Iressa® und Tarceva®," erklärt Dr. Gitte Neubauer, Vice President Research Operations von Cellzome. „Alle sind gegen Krebskrankheiten gerichtet. Bisher gibt es nur einzelne Kinase-Inhibitoren, die auch für chronische Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, erste positive klinische Daten zeigen. Unsere Strategie ist es, durch sehr selektive Kinase-Inhibitoren - und damit geringerem Nebenwirkungsrisiko - Wirkstoffe auch für chronische Entzündungskrankheiten zu finden."

Cellzomes am weitesten fortgeschrittenes Kinase-Inhibitoren-Programm, mit dem die Firma 2010 die ersten klinischen Studien plant, hat PI3Kγ als Target. Dabei handelt es sich um eine von vier Isoformen der Klasse-I-Phosphatidylinositol-3-Kinasen; sie greift an dem Schalter eines Signalweges an, der für die zielgerichtete Bewegung (Chemotaxis) von Immunzellen auf einen chemischen Lockstoff hin verantwortlich ist. Wie mehrere Laboratorien an Modellsystemen gezeigt haben, hat die Inhibition der Lipidkinase-Aktivität von PI3Kγ einen positiven Einfluss auf Autoimmunkrankheiten wie Rheumatoide Arthritis und Systemischen Lupus erythematodes.

Titelblatt Nature Biotechnology Nr. 25, Sep 2007 © Nature Biotechnology

Andere Programme von Kinase-Inhibitoren gegen Entzündungskrankheiten befinden sich in der Entwicklung und der präklinischen Testphase. Die KinobeadsTM-Technologie erlaubt es, auch solche Kinasen zu untersuchen, die mit traditionellen biochemischen Screeningmethoden nicht zugänglich sind, wie Zap-70, mTOR und LRRK2. Letztere („leucine-rich repeat kinase 2") ist ein Riesenmolekül mit 2.527 Aminosäuren, das bei genetisch bedingter und spontaner Parkinson-Krankheit eine Rolle spielt.

Mit KinobeadsTM hat Cellzome auch die molekulare Wirkung von Arzneimitteln gegen Chronisch Myeloische Leukämie (CML) untersucht: von zwei zugelassenen (Gleevec® von Novartis und Sprycel® von Bristol-Myers Squibb) sowie einem weiteren in klinischen Studien befindlichen Medikament.

Dr. Gerard Drewes © Cellzome

Das Team entdeckte neue Targets für alle drei Wirkstoffe, darunter zwei, die interessanterweise von Gleevec stärker inhibiert wurden als die Abelson-Kinase BCR-ABL, gegen die dieses Blockbuster-Medikament zur Behandlung von CML entwickelt worden war. Wie Dr. Gerard Drewes, Vice President Discovery Technologies von Cellzome und Hauptautor der in Nature Biotechnology (Vol. 25, September 2007) veröffentlichten Studie, die es sogar auf die Titelseite der renommierten Zeitschrift gebracht hat, erklärte: „KinobeadsTM ermöglicht uns einen sehr tiefen Einblick, wie Kinase-Medikamente auf molekularer Ebene an ihrem natürlichen Wirkort in Zellen und Geweben funktionieren. Wir können nicht nur die direkte Wechselwirkung von Wirkstoff und nativem Target messen, sondern auch, wie diese Interaktion die Signalwege in der Zelle beeinflusst."

Episphere™

Nucleosomen © Cellzome

In Analogie zu der KinobeadsTM-Plattform hat Cellzome eine neue Chemische Proteomik-Technologie namens „EpisphereTM" entwickelt, mit der Arzneimittelkandidaten für Targetproteine identifiziert werden, die an der epigenetischen Regulation von Entzündungskrankheiten beteiligt sind. Unter Epigenetik versteht man vererbbare Veränderungen der Genexpression, die nicht auf Mutationen der Basensequenz der DNA beruhen, sondern auf den im Verlauf des individuellen Lebens erworbenen Modifikationen der Basen und Regulationsproteine, die (in gewissem Umfang) vererbt werden können. Die für die Genexpression aktiven Bereiche der Chromosomen sind perlschnurartig in „Nucleosomen" angeordnet, in denen der durchgehende DNA-Faden um definierte Komplexe von Histon-Proteinen aufgewickelt ist. Epigenetische Modifikationen werden hauptsächlich durch zwei Prozesse gesteuert, die an den Nucleosomen angreifen: die Methylierung und Demethylierung der DNA durch Methyltransferasen und Demethylasen sowie die Acetylierung und Deacetylierung der Histone durch Histon-Acetyltransferasen und Histon-Deacetylasen. Sie sind von großer Bedeutung für die menschliche Entwicklung und für die Entstehung von Krankheiten, zum Beispiel für die Differenzierung von Immunzellen und die Genexpression bei Entzündungen. Mit EpisphereTM werden die Bindungseigenschaften von Molekülen an diese Enzyme unter nativen Bedingungen untersucht, um neuartige Medikamente für Entzündungskrankheiten zu identifizieren und zu entwickeln.

Verflechtung mit der Wissenschaft

Cellzome wurde im Jahr 2000 als Spin-out des Europäischen Molekularbiologischen Laboratoriums (EMBL) in Heidelberg gegründet. Das Unternehmen erwarb die exklusive Lizenz für die von Dr. Bertrand Séraphin und Dr. Guillaume Rigaut am EMBL erfundene Technologie der „Tandem Affinity Purification“ (TAP), mit der Proteinkomplexe isoliert und Stoffwechselwege aufgespürt werden können, wofür die beiden Forscher von der Europäischen Kommission und dem Europäischen Patentamt als „European Inventor of the Year 2008“ geehrt worden sind. In Verbindung mit Cellzomes hochempfindlicher Massenspektrometrie von Proteinen bildet TAP eine Grundlage für Cellzomes erste Technologieplattform zur Untersuchung von Protein-Netzwerken, bevor sich die Firma schon bald auf die Untersuchung der Wechselwirkungen von chemischen Wirkstoffen mit dem Proteom spezialisierte. Ein Jahr nach Gründung akquirierte Cellzome die CellMap Unit von GlaxoSmithKline (GSK) und baute neben seiner Niederlassung auf dem EMBL-Campus in Heidelberg (Cellzome AG) einen zweiten operativen Standort in England (heute in Cambridge, U.K.) auf. Cellzomes Holding Company hat ihren Sitz in den USA. Heute beschäftigt das Unternehmen etwa 90 Mitarbeiter. CEO und Präsident ist Tim P. W. Edwards.

Mit der Analyse aller Proteinkomplexe des Hefeproteoms und der Veröffentlichung 2002 in der Zeitschrift „Nature“ validierte Cellzome seine eigene Technologie und setzte neue Maßstäbe in der Proteomikforschung. Das Paper wurde im Januar 2004 von der renommierten Datenbank für wissenschaftliche Schlüsselpublikationen „Faculty of 1000“ als „all time #1 paper in genetics and genomics“ ausgezeichnet.

Aufsehen erregte Cellzome auch 2004 mit der Veröffentlichung des mit dem Tumornekrosefaktor α (TNFα) gekoppelten Signalweges und seiner Proteininteraktionen. TNFα ist ein Zytokin, das eine für Entzündungsreaktionen entscheidende Signalkette auslöst. In einer Zusammenarbeit mit Novartis konnte Cellzome einen neuartigen Wirkmechanismus entschlüsseln, der zur Blockade des Wnt-Signalweges führt. Dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Entstehung von Krebs, vor allem bei Kolonkarzinomen. Die Ergebnisse, die kürzlich in Nature veröffentlicht wurden, eröffnen neue Möglichkeiten in der Arzneimittelforschung.

Partnerschaften

Cellzomes einzigartige Proteomik-Technologie, mit der grundlegende neue Erkenntnisse von medizinischer Relevanz erzielt worden sind, bildet die Basis für Allianzen, die das Unternehmen mit führenden Pharmakonzernen geschlossen hat. Sie sind – neben der Finanzierung durch hochkarätige internationale Investoren – das zweite finanzielle Standbein des Unternehmens. So war Cellzome mit Novartis in eine umfangreiche strategische Partnerschaft eingetreten, in der die Kartierung von Signalwegen und chemische Proteomik zur Identifizierung neuer Wirkorte und Leitsubstanzen auf verschiedenen Krankheitsgebieten eingesetzt wurde. Diese vierjährige Partnerschaft ist 2008 erfolgreich abgeschlossen worden. Mit Ortho-McNeil Pharmaceutical / Johnson & Johnson PRD hat Cellzome eine Partnerschaft zur Entwicklung von Therapeutika-Kandidaten bei Alzheimer-Krankheit geschlossen, die 2008 um zwei weitere Jahre ausgeweitet wurde. Hier geht es um Leitsubstanzen, die an der γ-Sekretase angreifen, einem Schlüsselenzym bei der Bildung von β-Amyloid, einer Hauptkomponente der pathologischen Ablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Ein zweiter Aspekt der Zusammenarbeit mit Johnson & Johnson ist die Aufklärung des Tau-Protein-Stoffwechsels, der bei der Entstehung dieser Krankheit ebenfalls eine wichtige Rolle spielt.

Im September 2008 wurde eine weltweite strategische Allianz mit GlaxoSmithKline (GSK) bekanntgegeben, welche die Entwicklung klinischer Wirkstoffkandidaten zur Behandlung von Entzündungskrankheiten mit Hilfe der Kinobeads™-Technologie zum Inhalt hat. Nur drei Monate danach konnte die Erreichung des ersten Meilensteins und ein Jahr später, am 30. September 2009, bereits der vierte Meilenstein in dieser Partnerschaft verkündet werden.

Ausgewählte Literatur:

Huang, S.-M. A. et al.: Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling. Nature 461, 614-620 (2009)
Bantscheff, M. et al.: Quantitative chemical proteomics reveals mechanisms of action of clinical ABL kinase inhibitors. Nature Biotechnology 25, 1035-1044 (2007)
Mallick, P. et al.: Computational prediction of proteotypic peptides for quantitative proteomics. Nature Biotechnology 25, 125-131 (2007)
Gavin, A.-C. et al.: Proteome survey reveals modularity of the yeast cell machinery. Nature 440, 631-636 (2006)
Bouwmeester, T. et al.: A physical and functional map of the human TNF-a/NF-kB signal transduction pathway. Nature Cell Biology 6, 97-105 (2004)
Gavin, A.-C. et al.: Functional organization of the yeast proteome by systematic analysis of protein complexes. Nature 415, 141-147 (2002)

Glossar

  • Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine; es gibt insgesamt 20 verschiedene Aminosäuren in Proteinen.
  • Eine Base ist ein Bestandteil von Nukleinsäuren. Es gibt vier verschiedene Basen: Adenin, Guanin (Purinabkömmlinge), Cytosin und Thymin bzw. Uracil (Pyrimidinabkömmlinge). In der RNA ersetzt Uracil Thymin.
  • Biotechnologie ist die Lehre aller Verfahren, die lebende Zellen oder Enzyme zur Stoffumwandlung und Stoffproduktion nutzen.
  • Chromosomen sind die unter dem Mikroskop sichtbaren Träger der Erbanlagen. Die Anzahl der im Zellkern vorhandenen Chromosomen ist artspezifisch. Beim Menschen sind es zweimal 23. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen liegen Chromosomen in Körperzellen sowie in befruchteten Eizellen paarweise als sog. homologe Chromosomen vor. In den Keimzellen ist nach Abschluss der Reifungsteilungen nur ein einfacher Chromosomensatz vorhanden.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Genexpression ist der Begriff für die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Lipide sind Fette und fettähnliche Substanzen.
  • Lytisch zu sein ist die Eigenschaft eines Bakteriophagen, seine Wirtszelle bei der Infektion zu zerstören.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Screening kommt aus dem Englischen und bedeutet Durchsiebung, Rasterung. Man versteht darunter ein systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um innerhalb einer großen Anzahl von Proben oder Personen bestimmte Eigenschaften zu identifizieren. In der Molekularbiologie lässt sich so z.B. ein gewünschter Klon aus einer genomischen Bank herausfiltern.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • In der chemischen Proteomik werden die Wechselwirkungen der Proteine in Organismen mit Chemikalien wie Arzneimitteln, Nährstoffen und Giften analysiert.
  • Das Proteom ist die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt unter definierten Bedingungen vorhandenen Proteine in einem Lebewesen, einem Gewebe oder einer Zelle.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • Kinasen sind Enzyme, die eine Phosphatgruppe von ATP (Adenosintriphosphat) auf andere Enzyme oder chemische Verbindungen übertragen und diese somit phosphorylieren.
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Validierung oder Validation ist der Prozess der Prüfung einer These oder eines Lösungsansatzes in Bezug auf das zu lösende Problem.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Die Zelldifferenzierung bezeichnet die Spezialisierung von Zellen in Bezug auf ihre Funktion und ihre Struktur. So entstehen aus undifferenzierte Stammzellen verschiedene Zelltypen wie Herzmuskel-, Nerven- oder Leberzellen, die ganz unterschiedlich ausssehen und verschiedene Aufgaben erfüllen.
  • Kolon-Karzinom ist der medizinische Fachbegriff für Darmkrebs.
  • Die Pathologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Erforschung und Lehre von den Ursachen, der Entstehung, der Verlaufform und der Auswirkungen von krankhaften Symptomen sowie von Missbildungen beschäftigt.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Physiologie ist die Lehre von den biochemischen und physikalischen Vorgängen in Zellen, Geweben und Organen der Lebewesen.
  • Die Alzheimer-Krankheit (auch Morbus Alzheimer genannt) ist eine langsam fortschreitende Demenz-Erkrankung, die sich in einer immer stärkeren Abnahme der Hirnfunktionen äußert. Sie tritt vor allem im Alter auf. Die Hauptursache von Alzheimer sind intrazelluläre Ablagerungen eines Fragments des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP), wodurch es zu einem zunehmenden Verlust von Nervenzellen und damit der Gehirnmasse kommt. Die Betroffenen zeigen anfangs nur eine geringfügigen Vergesslichkeit. In späteren Stadien sind vor allem die Sprache, das Denkvermögen und das Gedächtnis beeinträchtigt. Im Endstadium der Krankheit kommt es schließlich zu einem vollständigen Verlust des Verstandes sowie der Persönlichkeit der betroffenen Personen.
  • Die Parkinson-Krankheit (auch: Morbus Parkinson) ist eine langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des Gehirns. Ausgelöst wird sie durch das Absterben von Dopamin ausschüttenden Nervenzellen im Gehirn. Dadurch kommt es zu einem Mangel an Dopamin und zu einer verminderten Aktivität der sog. Basalganglien, die wichtig für die Kontrolle der Motorik sind. Die fortschreitende Störung der Motorik äußert sich in den typischen Parkinson-Symptomen Muskelstarre, Muskelzittern Bewegungsarmut, sowie Haltungsinstabilität.
  • Ein Nukleosom ist eine Verpackungseinheit innerhalb der Chromosomen, die aus Histonen und DNA bestehen.
  • Histone sind Eiweiße, die der geordneten Verpackung der DNA-Helix in Form von Chromosomen dienen. Dabei wird die lange DNA-Helix um die Histone herum gewunden. Diese Komplexe aus DNA und Histonen werden Nukleosomen genannt und bilden die Untereinheit der Chromosomen.
  • Die Massenspektrometrie ist ein Verfahren zur Messung des Masse-zu-Ladung-Verhältnisses eines Teilchens. Bei biologischen Fragestellungen werden meist Proteine massenspektrometisch untersucht.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.
  • Methylierung ist die Einführung von Methylgruppen in organische Verbindungen.
  • Methyltransferasen sind Enzyme, die eine Methylgruppe auf ihre Substrate übertragen, wie z.B. die DNA-Methyltransferase.
  • Zytokine sind regulatorisch wirkende Proteine oder Glykoproteine. Sie sind verantwortlich für das Wachstum und die Differenzierung von Körperzellen und dienen auch ihrer Kommunikation untereinander, so zum Beispiel bei Immunreaktionen. Zu den Zytokinen gehören Interferone, Interleukine, Tumornekrosefaktoren, koloniestimulierende Faktoren und Chemokine.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/cellzome-kinaseinhibitoren-in-der-therapie/