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Christine von Arnim: Die Alzheimer-Forscherin behält das Ganze im Blick

„Gedächtnis finde ich eines der spannendsten Themen, weil es so nah am Menschsein ist." Wer wie die Ulmer Alzheimer-Forscherin Christine von Arnim auch die philosophische Dimension sieht, wird in einer atomistischen Herangehensweise nicht sein Glück finden. Tatsächlich umspannt die Tätigkeit der jungen medizinischen Wissenschaftlerin nahezu das ganze Feld der Forschung von den experimentellen Grundlagen im Labor bis hin zur Versorgung.

Als Leiterin der Gedächtnisambulanz und Geschäftsführerin des interdisziplinären Geriatrischen Zentrums sieht die Neurologin und Chefin des „Alzheimer Lab“ das Alzheimer-Problem relativ ganzheitlich. Sie kennt wohl ihren Beitrag zur Grundlagenforschung, zum besseren Verständnis der Pathogenese (Transportproteine im Rahmen des APP-Stoffwechsels), glaubt aber, dass man an vielen kleinen Stellschrauben drehen muss, um dieser komplexen, immer noch unheilbaren Krankheit Schritt für Schritt die Schärfe zu nehmen.

Prof. Dr. Christine von Arnim © UK Ulm

Von Arnims Weg in die medizinische Forschung war vorgezeichnet: „Medizin" erschien ihr eine gute Grundausbildung, das wusste sie von ihrer Mutter, die selber Ärztin war. Da hatte man mit Menschen zu tun, anders als bei den „wenig fassbaren" Naturwissenschaften. Dass sie forschen wollte, wusste Christine von Arnim bald. Während des Medizin-Studiums an der Universität Freiburg (1990 bis 1997) begeisterten sie die Vorträge des Neuroanatomen Michael Frotscher. Mit einem psychiatrischen Thema (Rezeptor en bei Depressionen) promovierte sie; da schlug bereits das Grundlagenorientierte durch, ihr Interesse am Biologischen, daran, was in den Zellen passiert. Als 23-jährige Frischpromovierte war sie, wie sie selbst sagt, aber noch nicht richtig im Wissenschaftsbetrieb angekommen, begann deshalb ihre Facharztausbildung in Mannheim, die sie 1998 in Ulm fortsetzte und dort abschloss.

Der Wechsel nach Ulm stand unter einem günstigen Stern. Von Arnim kam ins Labor zu Matthias Riepe, jetzt Leiter der Gerontopsychiatrie, konnte dort im regelmäßigen Wechsel mit der klinischen Ausbildung ihre während der Promotion erworbenen Techniken erproben, half mit beim Aufbau chronischer Hypotaxie-Modelle (Schlaganfall) und begann erste Arbeiten mit Alzheimer-Mäusen, an denen sie vaskuläre Risikofaktoren untersuchte. Einen prägenden Einfluss übte der Heidelberger Alzheimer-Forscher Konrad Beyreuther auf die junge Neurologin aus, die sich zunehmend mit dieser neurodegenerativen Krankheit zu beschäftigen begann und sie zu ihrem Forschungsgebiet erkor.

Fasziniert vom breiten Forschungsspektrum in Boston

Einen Tag nach ihrer Facharzt-Prüfung begann Christine von Arnim, begleitet von ihrem Mann, einem Chemiker, und einem DFG-Stipendium in der Tasche, ihre Tätigkeit am Alzheimer’s Disease Research Centre der Harvard Medical School in Boston. Im Labor von Bradley T. Hyman, einem führenden Alzheimer-Forscher („Wenn man das richtig lernen will, dann bei den guten“), begegnete sie einer faszinierenden Person, auch er Mediziner und patientenversorgender Arzt. Sein Labor deckte ein breites Forschungsspektrum ab, kein Kleinklein, schlichtweg das Ganze. Von Arnim erinnert sich an das dortige Motto: „To make the difference, to cure Alzheimer."

In ihrer Arbeitsgruppe, die das Apolipoprotein E untersuchte, beschäftigte sich die Ulmerin auch mit Transportmechanismen innerhalb der Zelle und den darin „verwickelten“ Proteinen, die diese Transportprozesse vermitteln. In Boston eignete sich von Arnim viele neuartige Bildgebungs-Verfahren an, darunter das Fluoreszenz-Lifetime-Imaging (FLIM), das sie nach ihrer Rückkehr 2006 mit Angelika Rück vom Ulmer An-Institut ILM weiter entwickelte. Im selben Jahr habilitierte sich Christine von Arnim mit einer Arbeit über zelluläre Mechanismen von Transport und Prozessierung von Amyloid-Precursor-Protein (APP) und Beta-Sekretase bei Morbus Alzheimer. Seit 2006 ist sie klinische Oberärztin der neurologischen Universitätsklinik Ulm, 2008 wurde sie außerplanmäßige Professorin der Universität Ulm.

Gesund Altern, dazu zählt auch Bewegung. © Dieter Schütz/pixelio.de

Mit Unterstützung der Alzheimer Forschung Initiative begann von Arnim ab 2006 mit dem Aufbau ihres experimentellen Labors. Doch Christine von Arnim, inzwischen Mutter von vier Kindern, lässt sich schwer auf nur eine Rolle festlegen. Tausende von Alzheimer-Forschern mögen sich auf ein Eiweiß konzentrieren, ihre vielfältige Tätigkeit öffnet den Blick: Begeistert erzählt sie von einer epidemiologischen Studie (ActiFE: Activity and Function in the Elderly), die bei einer großen Bevölkerungsgruppe (1.500 Männer und Frauen zwischen 65 und 90 Jahren aus dem Raum Ulm) erstmals objektive Aktivitätsmessungen durchführte und diese mit umfangreicher geriatrischer Information sowie medizinischen Messungen und Biomarker n kombinierte. Von den Ergebnissen dieser Studie, deren erste Kohorte gerade ausgewertet wird, erhofft sie sich wertvolle Aufschlüsse zum immer noch bruchstückhaften Wissen über gesundes Altern - damit nähert sich die Alzheimer-Forscherin dem Problem von der entgegengesetzten Seite an.

Als patientenversorgende Ärztin weiß von Arnim um die eminente Bedeutung einer möglichst frühzeitigen Diagnostik. Über die Jahre hat sie in der Gedächtnis-Ambulanz eine Biobank aufgebaut. Dort wird überflüssiger Liquor für Forschungszwecke aufbewahrt - ein Schatz für die Alzheimer-Forschung, die in Ulm trotz fehlendem Exzellenz-Etikett über eine beachtliche Infrastruktur mit einem sehr guten, international konkurrenzfähigen Labor für Liquordiagnostik und klinische Neurochemie verfüge.

An vielen Stellschrauben drehen

Das Transportprotein GGA1 (blau) in einem Astrozyten. © von Arnim
Ständig mit dem komplexen Leiden konfrontiert, sind von Arnim steile Forschungs-Hypothesen eher fremd. Dass sich die Alzheimer-Demenz irgendwann medikamentös behandeln lässt, davon ist sie dennoch überzeugt. Momentan aber sei es realistischer, an vielen Stellschrauben der Krankheit zu drehen, an epigenetischen, an Lifestyle, Bewegung und Ernährung beispielsweise. Dieser ganzheitliche Ansatz entspricht einem Trend in der Alzheimer-Forschung, wo sich zuvor streng getrennte Grundlagenforschung und physiologische, krankheitsorientierte Forschung zunehmend vermischen. Dieses Fächerübergreifende setzt von Arnim auch als WIN-Kollegiatin der Heidelberger Akademie der Wissenschaften zusammen mit zwei Forscherinnen im Projekt „Neuroplastizität und Immunologie bei kognitiver Beeinträchtigung im Alter" um. Von neuropsychologischen Grundlagen bei Patienten mit Gedächtnisstörungen bis hin zur Massenspektrometrie im Liquor der Betroffenen können hieraus gewonnene Erkenntnisse anschließend im Zellmodell analysiert werden.

Gefragt nach ‚ihrem Beitrag‘ zur Alzheimer-Grundlagenforschung, formuliert die Ulmerin  zurückhaltend, sieht es als ihr Verdienst an, zusammen mit anderen Gruppen das Augenmerk auf Transportproteine wie das Sortierprotein GGA3 im Rahmen des APP-Stoffwechsels gerichtet zu haben (von Arnim, 2006). In einer jüngeren Arbeit (Beyer, 2010) entdeckte sie zusammen mit Ulmer Kollegen und Hyman einen weiteren, neuen intrazellulären Interaktionspartner (GULP1) und charakterisierte dessen Einfluss auf den APP-Stoffwechsel.

Wer Übersichtsartikel zum vermeintlichen Krankheitsauslöser, dem Peptid Amyloid-beta 42 überfliegt, versteht rasch, dass diese Bescheidenheit dem mühevollen Erkenntnisfortschritt geschuldet ist, der Tatsache, dass es ein überaus anspruchsvolles Unterfangen darstellt, die räumliche und zeitliche Dimension der APP-Prozessierung zu erfassen, deren Resultat das Amyloid-beta ist. Überdies tappen Forscher wie von Arnim bei wesentlichen Fragen noch immer im Dunklen.

Zwar weiß man, dass Amyloid-beta im Körper ständig produziert wird und lediglich eine bestimmte Form (Isoform 695) in den Neuronen vorkommt. Seine physiologische Bedeutung aber ist noch unbekannt. Bei familiärem Morbus Alzheimer (MA) wird mehr davon produziert, bei sporadischem, dem altersassoziierten MA ist einfach mehr davon vorhanden. Wahrscheinlich wird davon gar nicht so viel mehr produziert, möglicherweise funktioniert der Abbau, der Abtransport, oder die Clearence (das molekulare Schneiden durch die Enzyme) nicht so gut, zählt Christine von Arnim mögliche Erklärungen auf. Diese Erklärung gilt in Forscherkreisen mittlerweile als mehrheitsfähig.

Wie das Amyloid-Precursor-Protein (APP) beim Gesunden abgebaut wird, ist immer noch unbekannt. Nicht einmal die physiologische Funktion von APP ist nach von Arnims Worten hinreichend verstanden. Das liegt nach Meinung anderer Fachleute hauptsächlich daran, dass das Protein zu einem proteolytischen Komplex gehört, der verschiedene Polypeptide erzeugt, jedes davon wahrscheinlich mit spezifischen Funktionen, und auch daran, dass APP zu einer Gen-Familie mit teilweise überlappenden Funktionen gehört (Müller, Zheng 2012).

Krankheit verweigert (noch) eindeutige Erklärungen

Phosphorylierungs-abhängige Interaktion des Transportproteins GGA1 mit der molekularen Schere BACE, die APP schneidet. Linke Bildreihe (zeigt Aufnahmen von GGA1 (A,C,E,G) und FLIM-Aufnahmen in Pseudofarben, cotransfiziert mit dem Wildtyp BACE (D) oder den Mutanten BACE-S498D (F) und BACE-S498A (H) in N2a-Zellen. Bei nicht-phosphorylierten BACE-Mutanten (S498A) zeigt sich keine geänderte Fluoreszenz-Lebensdauer. © von Arnim
Die Grundlagenforscherin Christine von Arnim weiß, wie schnell sich Hypothesen an der komplexen Krankheit abnutzen. Amyloid-beta, zitiert sie eine neue Hypothese, könnte nicht nur außerhalb, sondern auch innerhalb der Zelle den größten Schaden anrichten, weil man feststellte, dass die Plaques nicht so gut mit dem Krankheitsverlauf korrelierten. Morbus Alzheimer verweigert eben eindeutige Erklärungen. Weil die familiäre Form der Erkrankung mit Mutationen verbunden ist, die den APP-Stoffwechsel beeinflussen, habe sich die Forschung auf das Amyloid-beta gestürzt. Aber dieser Ansatz, so von Arnim, erklärt nicht alles. Nur familiärer MA (der im Alter von 30 bis 60 auftritt) lässt sich auf monokausale Ursachen, Mutationen in Genen auf den Chromosomen 21, 14 und 1, zurückführen. Bei sporadischem MA ist allein die Mutation auf dem Apolipoprotein E auf Chromosom 19 das zur Zeit einzig fassbare Risiko-Gen. Es sind Erkenntnisfortschritte zur Pathogenese, keine „Durchbrüche" für Diagnostik oder Therapie, wenn Forscher wie von Arnim dem genetischen Einfluss der altersassoziierten Alzheimer-Erkrankung nachspüren. So wie jüngst zusammen mit Ulmer Kollegen und einer Arbeitsgruppe des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik, als es in einer genomweiten Assoziationsstudie gelang, Varianten in drei Genen als mögliche Risikofaktoren für sporadischen MA in Verbindung zu bringen (Schjeide, 2011). In einer klinischen Studie konnte von Arnims Arbeitsgruppe zusammen mit dem Ulmer Institut für Naturheilkunde und Klinische Pharmakologie durch genetische Assoziation mit Biomarkern im Liquor Hinweise auf neue pathogenetische Mechanismen geben; ein weiterer Schritt zu einem besseren Verständnis der genetischen Einflüsse auf den Alzheimer-Biomarker Amyloid-beta 42 (Lebedeva, 2010). Eine erst im Februar prominent publizierte Arbeit, an der drei Ulmer Arbeitsgruppen mitwirkten, scheint sogar einen neuen Alzheimer-Biomarker identifiziert zu haben. Für die forschende Medizinerin wäre das ein weiterer Fortschritt im wichtigen Bereich der Diagnostik.

Literatur:

Schjeide, B-M. et. al.: The Role of Clusterin, Complement Receptor 1, and Phosphatidylinositol Binding Clathrin Assembly Protein in Alzheimer Disease Risk and Cerebrospinal Fluid Biomarker Levels, In: Arch Gen Psychiatry. 2011;68(2):207-213.

Lebedeva, E. et al.: Genetic variants in PSEN2 and correlation to CSF ß-amyloid42 levels in AD, Neurobiology of Aging 33 (2012) E. Lebedeva et al. / Neurobiology of Aging 33 (2012) 201.e9-18; Epub. 18. Sept. 2010

Beyer, A-S. et al.: Engulfment adapter PTB domain containing 1 interacts with and affects processing of the amyloid-beta precursor protein, in: Neurobiology of Aging, 33/April 2010, 732-743

von Arnim, Christine A. F., et al.: GGA1 Acts as a Spatial Switch Altering Amyloid Precursor Protein Trafficking and Processing, Journal of Neuroscience, 27. Sept., 2006;  26(39), S. 9913-9922

Müller, Zheng: Physiological Functions of APP Family Proteins,  Cold Spring Harb Perspect Med 2012;4:a006288.

Selkoe. D. et al.: Deciphering Alzheimer Disease, Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a011460.

Glossar

  • Chromosomen sind die unter dem Mikroskop sichtbaren Träger der Erbanlagen. Die Anzahl der im Zellkern vorhandenen Chromosomen ist artspezifisch. Beim Menschen sind es zweimal 23. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen liegen Chromosomen in Körperzellen sowie in befruchteten Eizellen paarweise als sog. homologe Chromosomen vor. In den Keimzellen ist nach Abschluss der Reifungsteilungen nur ein einfacher Chromosomensatz vorhanden.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Plaque im biologischen Sinn ist der klare Bereich in einem Bakterienrasen, der durch Infektion mit lytischen Bakteriophagen hervorgerufen wird.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Neuron ist der Fachausdruck für Nervenzelle. Diese besteht aus einem Zellkörper, einem Axon und Dendriten.
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Die Pharmakologie ist eine Wissenschaft, die sich mit der Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und Organismen befasst. Dabei gibt es zwei Verfahren zur Beurteilung: Die Pharmakokinetik beschreibt die Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Wirkstoffs, die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung des Arzneimittels im Organismus.
  • Demenz ist eine neuronale Erkrankung, bei der es zu einer fortschreitenden Einschränkung der Leistungsfähigkeit des Gehirns kommt. Betroffen sind vor allem das Kurzzeitgedächtnis, das Denkvermögen, die Sprache und die Motorik. Nur bei einigen Formen verändert sich auch die Persönlichkeitsstruktur.
  • CSF ist die Abkürzung für: colony-stimulating factors; die englische Bezeichung für Kolonie stimulierende Faktoren.
  • Mit Imaging ist meist eine Methode zur Bildgenerierung und -erfassung gemeint.
  • Als Fluoreszenz wird die spontane Emission von Licht bestimmter Wellenlänge nach Anregung eines Moleküls mit Licht einer anderen Wellenlänge bezeichnet.
  • Die Massenspektrometrie ist ein Verfahren zur Messung des Masse-zu-Ladung-Verhältnisses eines Teilchens. Bei biologischen Fragestellungen werden meist Proteine massenspektrometisch untersucht.
  • In einem Cluster arbeiten Unternehmen – die auch miteinander in Wettbewerb stehen können – mit weiteren Partnern aus Forschung, Wissenschaft und Verbänden in einem Wirtschaftsraum zielbezogen zusammen, um gemeinsam einen höheren Gesamtnutzen zu erzielen. Die Kombination von inhaltlicher und räumlicher Nähe der verschiedenen Akteure entlang der Wertschöpfungskette eröffnet die Möglichkeit, Innovationsprozesse zu implementieren.
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