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CYP2D6 und der Östrogenrezeptor

Das Beispiel der unterstützenden medikamentösen Therapie des Brustkrebses zeigt, wie wichtig die Kenntnis des für verschiedene Patientinnen unterschiedlichen Medikamentenstoffwechsels ist, um wirksame Arzneimittel in der richtigen Dosierung zu verabreichen und unerwünschte Wirkungen und Interaktionen der Arzneimittel zu vermeiden.

Brustkrebs ist in Deutschland noch immer die häufigste Krebserkrankung bei Frauen, aber in den letzten Jahrzehnten ist die Sterberate doch deutlich gesunken, am stärksten bei Frauen vor den Wechseljahren. Hier betrug der Rückgang der Brustkrebs-Sterblichkeit zwischen 1989 und 2006 etwa 46 Prozent. Zwei Faktoren sind hauptsächlich für diese erfreuliche Abnahme verantwortlich: einerseits verbreitetere und intensivere Früherkennungsmaßnahmen wie das Brustkrebs-Screening durch Mammographie, andererseits verbesserte Therapiemöglichkeiten, vor allem wirksamere und besser verfügbare Medikamente.

Wann darf Tamoxifen nicht verabreicht werden?

Strukturformel von Tamoxifen © Jarasch

Dass diese Medikamente bei den Patientinnen sehr unterschiedlich ansprechen, weiß man seit langem. Die Mehrzahl der Brustkrebserkrankungen wachsen unter dem Einfluss von Hormonen. Die wichtigste Rolle dabei spielt das weibliche Sexualhormon Östrogen, daneben auch das Progesteron. Östrogenrezeptor-positive Tumoren, also solche, die zu ihrem Wachstum Östrogen brauchen, können durch Antihormone, die den Östrogenrezeptor blockieren, in ihrem Wachstum gestoppt werden. Eines der am meisten verwendeten Antihormone ist das von ICI Pharmaceuticals (heute AstraZeneca) entwickelte Tamoxifen, das vor allem für die adjuvante Therapie von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs eingesetzt wird (das heißt als unterstützende Therapie nach der chirurgischen, radiologischen oder chemotherapeutischen Primärbehandlung zur Entfernung des Tumors, um das Auftreten von Rezidiven oder Metastasen zu verhindern). Bei Östrogenrezeptor-negativen Tumoren darf Tamoxifen natürlich nicht verabreicht werden.

Am 3. November 2010 hat das für Arzneimittelsicherheit in Deutschland zuständige Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine Warnung publiziert, dass Tamoxifen nicht gleichzeitig mit sogenannten CYP2D6-Inhibitoren eingenommen werden soll. Dazu gehören sehr häufig verschriebene Antidepressiva wie Paroxetin (Seroxat), Fluoxetin (Prozac) und Bupropion, aber auch Medikamente, die auf die Ionenkanäle wirken wie das Herzmittel Chinidin oder das bei Erkrankungen der Nebenschilddrüse eingesetzte Cinacalcet.

Bei CYP2D6 handelt es sich um das Enzym Cytochrom P450 Typ 2D6, das eine zentrale Rolle für den Stoffwechsel sehr vieler verschreibungspflichtiger und häufig verordneter Arzneimittel spielt, darunter Herz-Kreislauf-Medikamente (Betablocker und Antiarrhythmika), zahlreiche Antidepressiva und Neuroleptika (Antipsychotika) sowie starke Schmerzmittel wie die Opioide. Sie werden vor allem in der Leber über einen CYP2D6-katalysierten Schritt abgebaut oder – falls es sich um ein sogenanntes Prodrug wie Codein (ein Opioid) handelt – aktiviert. Auch Tamoxifen ist ein Prodrug, das durch CYP2D6 in die aktive Wirkform Endoxifen umgewandelt wird.

Grenzen der Vorhersagbarkeit der Arzneimittelwirksamkeit

Die Vorhersage über die Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten (Pharmakovigilanz) stößt an ihre Grenzen, wenn gleichzeitig Therapeutika für andere Indikationen verabreicht werden, wenn sie in den verschiedenen Organen auf unterschiedliche Weise wirken und wenn die Metabolisierung der Medikamente von der genetischen Veranlagung der Patienten abhängt. Zusätzlich kompliziert sich die Situation, wenn die Medikamente in das komplexe, fein abgestimmte Netzwerk der hormongesteuerten Signalketten eingreifen. Um dennoch möglichst frühzeitig unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) zu erkennen und vor den Gefahren und Risiken warnen zu können, sammelt das BfArM die Erfahrungen und Beobachtungen aus Arztpraxen und Kliniken. Die entsprechenden Meldebögen über UAW finden sich im Internet (www.bfarm.de).

Prof. Dr. Doris Mayer © DKFZ

Prof. Dr. Doris Mayer, die mit ihrer Arbeitsgruppe „Hormone und Signaltransduktion" am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg den Einfluss von  Hormonen auf die Krebsentstehung in der Brust, der Prostata und der Leber erforscht, hat gezeigt, dass die Funktion des Östrogenrezeptors, des Zielmoleküls für die Tamoxifen-Behandlung, in Brustkrebszellen durch eine spezielle Proteinkinase, die Glykogensynthase-kinase-3, reguliert wird (die ihrerseits durch eine weitere Proteinkinase, PKCdelta, aktiviert wird). Die Glykogensynthase ist ein wichtiges Enzym im Glucosestoffwechsel, der durch Insulin bzw. den „Insulin-like Growth Factor" (IGF) reguliert wird. Die Interaktionen zwischen dem IGF-Signalweg und dem Östrogenrezeptor-Signalweg werden von den Heidelberger Krebsforschern untersucht, denn, wie Mayer betont, „um für eine Krebstherapie in den Prozess der Rezeptoraktivierung einzugreifen, muss man die Interaktion zwischen dem Wachstumsfaktor und dem Steroidhormon kennen." Bei jedem medikamentösen Eingreifen in dieses komplexe Geflecht von Signalketten muss auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen geachtet werden. Mayer selbst hat in Zusammenarbeit mit dem BfArM den Einfluss von Insulinanaloga auf den Glucosestoffwechsel und ihre möglichen karzinogenen Wirkungen untersucht.

Paradebeispiel der personalisierten Medizin

Dreidimensionales Modell eines Cytochrom-P450-Proteins; im Zentrum die farbgebende Hämkomponente © Jarasch

Die Mitglieder der Cytochrom-P450-Proteinfamilie, von der man allein beim Menschen inzwischen mindestens 36 verschiedene Enzyme kennt, sind Musterbeispiele für die von der genetischen Ausstattung abhängige Arzneimittelwirksamkeit. Als die zentralen Enzyme für die sogenannte Phase I der Biotransformation sorgen sie dafür, dass Sauerstoff in die abzubauenden fettlöslichen Substanzen (wie die meisten Medikamente) eingefügt wird. Dadurch kann in einem zweiten Schritt der Biotransformation eine wasserlösliche funktionale Gruppe in das Molekül eingefügt werden, wodurch der Abbau und die Ausscheidung erleichtert werden.

Allein vom CYP2D6-Gen sind etwa 70 verschiedene Varianten bekannt, von denen mindestens 16 dazu führen, dass gar kein Enzym gebildet wird. Bei den betroffenen Menschen werden Medikamente wie die erwähnten Antidepressiva nur sehr langsam (durch andere Cytochrom-P450-Enzyme) abgebaut, die Substanzen reichern sich dadurch übermäßig an, was zu schweren UAW führen kann. Tamoxifen dagegen, das als Prodrug erst durch CYP2D6-katalysierte Biotransformation in die aktive Wirkform umgewandelt wird, hat bei diesen Menschen bei normaler Dosierung überhaupt keine Wirkung.   

Nach der Wirksamkeit der genetischen CYP-Varianten teilt man die Patienten in vier verschiedene Metabolisierer-Gruppen ein:

  • Langsame Metabolisierer mit zwei mutierten CYP-Genen, die zum völligen Verlust der Enzymaktivität führen;
  • Eingeschränkte (intermediäre) Metabolisierer, die nur ein CYP-Gen mit reduzierter Aktivität aufweisen;
  • Extensive Metabolisierer mit einem oder auch zwei funktionsfähigen Genen;
  • Ultraschnelle Metabolisierer: mit drei oder noch mehr Kopien funktionsfähiger Gene.

Bei ultraschnellen Metabolisierern beispielsweise werden die Arzneimittel so schnell abgebaut, dass man mit vertretbaren Dosierungen kaum einen ausreichend hohen Wirkspiegel erreichen kann.

In verschiedenen Populationen unterscheiden sich die Häufigkeiten der einzelnen Metabolisierer-Gruppen stark. So gehören in Deutschland zur Gruppe der ultraschnellen Metabolisierer über CYP2D6 etwa drei Prozent der Bevölkerung, in Nordafrika aber 20 bis 29 Prozent. Etwa sieben Prozent aller Europäer, aber nur ein bis zwei Prozent der Asiaten gehören zu den langsamen Metabolisierern über CYP2D6.

Die Bedeutung der Genotypisierung

Es liegt auf der Hand, dass es für die Behandlung einer Brustkrebspatientin mit Medikamenten, die über das CYP2D6-Enzymsystem metabolisiert werden, von Bedeutung ist, nicht nur den Hormonrezeptorstatus des Tumors zu kennen, sondern auch den Metabolisiererstatus, um unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu vermeiden.

Inzwischen ist der von Roche Diagnostics entwickelte AmpliChip® CYP450 Test auf dem Markt, mit dem eine pharmakogenetische Routinediagnostik des CYP2D6-Enzymsystems durchgeführt werden kann. Es handelt sich um den weltweit ersten zugelassenen Gentest auf Routinediagnostik Biochip-Basis zum Nachweis von Polymorphismen. Dazu werden aus einer Blutprobe des Patienten extrahierte DNA-Segmente durch PCR amplifiziert und auf den Biochip mit mehr als 15.000 verschiedenen Oligonukleotid-Sonden aufgetragen. Der AmpliChip® CYP450 Test kann 29 verschiedene genetische Varianten des CYP2D6-Gens (sowie zwei Varianten eines anderen Cytochrom-P450-Gens, des CYP2C19-Gens) unterscheiden. Mit ihm können auch Duplikationen oder Deletionen der entsprechenden Genvarianten erfasst werden, so dass korrekt vorhergesagt werden kann, ob es sich bei dem Patienten beispielsweise um einen ultraschnellen oder etwa einen langsamen Metabolisierer handelt, so dass die Dosis des Medikaments darauf eingestellt oder auf seine Verabreichung ganz verzichtet wird.

Glossar

  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Ein Hormon ist eine biochemisch aktive Substanz, die als Botenstoff von ihrem Entstehungsort zu ihrem Zielort transportiert wird (häufig über das Blut) und dort eine Reaktion in der Zelle auslöst. Insulin wird z.B. in der Bauchspeicheldrüse produziert, gelangt über das Blut zum Muskel und sorgt dort für eine Senkung des Blutzuckerspiegels.
  • Insulin ist ein Hormon, das in den ß-Zellen der Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse gebildet wird und die Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt. Zuckerkranken (Diabetikern) fehlt dieses Hormon.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Oligo ist eine griechische Vorsilbe und bedeutet: wenig. Beispiel: Oligonukleotid.
  • Ein Oligonukleotid ist eine kurze Nukleotidsequenz.
  • Die PCR oder Polymerase-Kettenreaktion ist eine molekularbiologische Methode, mit der kurze DNA-Abschnitte auf einfache Weise vervielfältigt werden. Man benötigt dazu lediglich die DNA-Vorlage, ein Enzym namens DNA-Polymerase, das die Vervielfältigung katalysiert, Ansatzstücke für die Polymerase, die sog. Primer, und die DNA-Bausteine, die sog. Desoxynukleosidtriphosphate. Gesteuert wird die Vervielfältigung über mehrere Zyklen von Temperaturerhöhungen und -senkungen.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Screening kommt aus dem Englischen und bedeutet Durchsiebung, Rasterung. Man versteht darunter ein systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um innerhalb einer großen Anzahl von Proben oder Personen bestimmte Eigenschaften zu identifizieren. In der Molekularbiologie lässt sich so z.B. ein gewünschter Klon aus einer genomischen Bank herausfiltern.
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Transduktion hat im biologischen Kontext zwei Bedeutungen: 1) Bei der Signaltransduktion wird ein äußerer Reiz (z.B. Licht) in ein physiologisches Signal (Nervenimpuls) umgewandelt und zum Gehirn weitergeleitet. Zum anderen wird aber auch die Vermittlung eines Signals in eine Zelle (z.B. Hormonwirkung) als Signaltransduktion bezeichnet. 2) In der Genetik ist mit dem Begriff Transduktion die Übertragung von DNA durch Viren von einem Bakterium auf das andere gemeint. Dieser natürlichen Vorgang wird auch in der Gentechnik angewandt.
  • Transformation ist die natürliche Fähigkeit mancher Bakterienarten, freie DNA aus der Umgebung durch ihre Zellwand hindurch aufzunehmen. In der Gentechnik wird die Transformation häufig dazu benutzt, um rekombinante Plasmide, z. B. in E. coli, einzuschleusen. Hierbei handelt es sich um eine modifizierte Form der natürlichen Transformation.
  • Amplifizierung ist ein anderes Wort für die Vervielfältigung von DNA- oder RNA-Abschnitten mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR).
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Mammographie ist der Fachbegriff für eine Röntgenuntersuchung der (weiblichen) Brust zur Früherkennung von Brustkrebs.
  • Radiologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Anwendung von Strahlen (z.B. Röntgenstrahlen, Gammastrahlung, Elektronen) zu diagnostischen, therapeutischen und wissenschaftlichen Zwecken befasst.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • Mit einem Gentest können durch die Analyse der DNA Rückschlüsse auf verschiedene Merkmale eines Individuums gezogen werden. Ein Gentest kann zur Aufklärung medizinisch-diagnostischer Fragen wie der genetischen Ursache einer Krankheit oder der Untersuchung von Krankheitsanfälligkeiten dienen. DNA-Analysen werden auch durchgeführt, um einen sogenannten Genetischen Fingerabdruck zu erstellen, mit dem Identitäts- und Verwandtschaftsfragen geklärt werden können.
  • Prodrug bezeichnet einen pharmokologisch unwirksamen Vorläufer eines Medikaments, der erst durch die Verstoffwechslung im Körper in einen aktiven Wirkstoff überführt wird. Die Vorteile in der Verwendung von Prodrugs anstelle des eigentlichen Wirkstoffs liegen darin, dass sie beispielsweise besser vom Körper aufgenommen oder langsamer abgebaut werden oder Barrieren wie die Blut-Hirn-Schranke besser passieren können. Dadurch wird eine gezieltere Wirkung des Medikaments erreicht.
  • Die Prostata oder Vorsteherdrüse ist eine männliche Geschlechtsdrüse, die ein Sekret produziert, das bei der Ejakulation in die Harnröhre abgegeben wird und sich dort mit dem Samen vermischt.
  • Ein Adjuvans ist eine Art Hilfs(wirk)stoff, der die Therapie mit einem anderen Wirkstoff unterstützt.
  • Glucose ist ein Monosaccharid (Einfachzucker). Sie kommt als D-Glucose in fast allen süßen Früchten vor und trägt den Trivialnamen Traubenzucker. Glucose bildet den Mittelpunkt des Kohlenhydrat-Stoffwechsels.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
  • Pharmakovigilanz ist die systematische Überwachung der Sicherheit eines freigegebenen Arzneimittels.
  • Der Metabolismus oder auch Stoffwechsel umfasst Aufnahme, Transport, biochemische Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen in einem Organismus. Diese Vorgänge dienen sowohl dem Aufbau der Körpersubstanz als auch der Energiegewinnung. Die beiden gegensätzlichen Vorgänge des Metabolismus werden Anabolismus (aufbauende Vorgänge) und Katabolismus (abbauende Vorgänge) genannt. Viele Enzyme können sowohl katabol als auch anabol wirken, jedoch arbeiten solche Enzyme innerhalb eines biochemischen Weges in der Zelle (z.B. Glykolyse und Gluconeogenese) nicht in beiden Richtungen zugleich.
  • Die Pharmakogenetik befasst sich mit dem Einfluss der unterschiedlichen genetischen Ausstattung von Menschen auf die Wirkung von Arzneimitteln. Ziel der Forschungen ist es, die Auswahl und Dosierung von Medikamenten auf den Patienten und sein Genprofil abstimmen zu können.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
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