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Der Lipidstoffwechsel und das Immunsystem

Was hat der Lipidhaushalt des Körpers mit Entzündungen zu tun? Dass Moleküle, die eigentlich die Verfügbarkeit von Cholesterin und anderen wasserunlöslichen Substanzen regulieren, auch mit den Signalnetzwerken des Immunsystems interagieren, haben in jüngster Zeit die Wissenschaftler um Privatdozentin Dr. Petra May vom Zentrum für Neurowissenschaften der Universität Freiburg gezeigt. Ihrer Arbeit zufolge hilft ein Rezeptor, der die Aufnahme bestimmter Lipoproteine in die Leberzellen vermittelt, chaotische Zustände nach Entzündungen zu kontrollieren.

Ein Lipoprotein-Container mit Cholesterin (C) und Fettmolekülen (T) als Fracht. Die bunten Perlen in der Schale sind verschiedene Lipoproteine. © Wikipedia

Die Mitglieder der Lipoprotein-Familie sind im Cargogeschäft. Sie verpacken wasserunlösliche Substanzen wie Fette, Cholesterin oder Vitamin A und transportieren sie im Blutstrom zu den Geweben, die gerade Bedarf haben. In den Membranen der Zielzellen sitzen Eiweiße, die solche Container erkennen - zum Beispiel der Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Rezeptor. Sie vermitteln die Aufnahme der Lipidfracht ins Zellinnere. Lange dachten Wissenschaftler, der Lipidstoffwechsel sei die einzige Domäne dieser Lipoprotein-Rezeptoren. Sie konzentrierten sich auf die Moleküle daher etwa im Zusammenhang mit der durch zu viel Cholesterin im Blut bedingte Atherosklerose, einer Gefäßwandverkalkung, die zu Herzinfarkten oder Schlaganfällen führen kann. „Seit einigen Jahren wissen wir aber, dass die LDL-Rezeptoren enge Verwandte haben“, sagt Privatdozentin Dr. Petra May vom Zentrum für Neurowissenschaften der Universität Freiburg. „Und diese haben noch andere interessante Funktionen.“

Ein überraschender Wirkmechanismus

May kam mit den LDL-Rezeptor-ähnlichen Proteinen während ihrer Postdoc-Zeit in Dallas in Verbindung. Prof. Dr. Joachim Herz, der Leiter des dort ansässigen Teams, hatte schon zuvor einen ersten Vertreter dieser Familie entdeckt, bald darauf folgten andere. Heute wissen Wissenschaftler zum Beispiel, dass das am Lipidtransport beteiligte Apolipoprotein E (ApoE) eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielt. In bestimmten Regionen des Gehirns (zum Beispiel im Hippocampus) regulieren seine Rezeptoren aber auch die synaptische Übertragung und haben deshalb möglicherweise einen Einfluss auf Lernen und Gedächtnis. Ein anderer Vertreter der Rezeptorfamilie, das Megalin, greift in die Signalübertragung durch verschiedene Hormone ein, indem es die Aufnahme dieser Stoffe in die Zellen reguliert. May und ihr Team haben jetzt herausgefunden, dass ein dritter Vertreter mit dem Namen LDL-related Protein 1 (LRP1) neben seiner Aufgabe bei der Lipoproteinaufnahme in Leberzellen auch mit dem Immunsystem interagiert. Dabei entfaltet er seine Wirkung nicht wie seine Verwandten, indem er die Aufnahme von Signalsubstanzen ins Zellinnere beeinflusst. Er verhält sich vielmehr wie ein klassischer Signalrezeptor.

In diesem Neuron ist das an der Membran sitzende LRP1 grün angefärbt. © Chikako Nakajima

„Schon in Dallas haben wir herausgefunden, dass ein im Zellinneren sitzender Teil des LRP1 auf ein äußeres Signal hin abgespaltet werden kann“, sagt May. „Daraufhin kann er vom restlichen Rezeptor abwandern und in den Zellkern gehen, wo er direkt oder indirekt die Aktivität verschiedener Gene beeinflusst.“ Nachdem May ans Freiburger Zentrum für Neurowissenschaften kam, untersuchte sie als Leiterin einer Emmy-Noether-Nachwuchsgruppe die möglichen Funktionen des LRP1 und landete einen großen Treffer, der es in das renommierte Fachjournal Science Signaling schaffte. Ihr Team und sie zeigten, was passiert, wenn Immunzellen, die kein LRP1 mehr bilden können, von Bakterien befallen werden. Um den Bakterienbefall in ihren Zellkulturen zu simulieren, gaben die Wissenschaftler eine Substanz mit dem Namen Lipopolysaccharid (LPS) auf die Petrischalen. LPS ist einer der Bestandteile von Bakterienzellwänden und löst in den Zellen normalerweise Signalkaskaden aus, die eine entzündliche Reaktion einleiten.

Körper im Chaoszustand

„Wenn wir in den Immunzellen das Gen für LRP1 abgeschaltet haben, war die Antwort auf LPS sehr überschwänglich“, sagt May. „Es wurden zum Beispiel in großen Mengen sogenannte Cytokine gebildet, die im Körper normalerweise Immunzellen anlocken und die Entzündungsantwort verstärken.“ War das LRP1-Gen jedoch vorhanden, dann löste LPS das bekannte Abspalten der intrazellulären LRP1-Domäne aus. Diese wanderte in den Kern und mäßigte dort die Aktivität der Gene, die die Entzündung fördern. LRP1 hat also offenbar die Aufgabe, eine Reaktion des Immunsystems abzudämpfen. Eine wichtiger Job, denn die Ausschüttung von Cytokinen nach Befall mit Bakterien oder anderen Eindringlingen treibt potenziell eine positive Feedback-Schleife an. Locken Cytokine neue Immunzellen an, reagieren diese wieder auf die Bakterien und schütten weitere Cytokine aus und so weiter. Damit der Körper nicht im Chaos der eigenen Immunantwort untergeht, muss diese Spirale irgendwann wieder gestoppt oder zumindest gebremst werden.

In Zukunft wollen May und ihr Team ihre Experimente auch an einem Säugetier-Modell durchführen. Aus dem Labor in Dallas, mit dem sie immer noch kooperieren, bekommen sie sogenannte konditionale Knockout-Mäuse zur Verfügung gestellt. Diese Nager sind genetisch so manipuliert, dass man bei ihnen das LRP1-Gen durch das Umlegen eines molekularen Schalters gezielt in unterschiedlichen Geweben ausknocken kann. Es wird sich in Zukunft zeigen, ob die immunregulierende Funktion des LRP1 auch in vivo eine Rolle spielt. In einem weiteren Projekt untersuchen May und Co. außerdem, welche Rolle der Rezeptor im Gehirn hat. Und schließlich machen sie Experimente an Mäusen, die in den glatten Muskelzellen ihrer Gefäßwände kein LRP1 bilden können. „Bei diesen Tieren besteht eine extreme Überempfindlichkeit für cholesterininduzierte Atherosklerose“, sagt May. Dass die cholesterininduzierte Gefäßverengung auch eine entzündliche Komponente hat, ist inzwischen gezeigt worden. Ob auch hier ein konkreter Link zwischen dem Lipidstoffwechsel und dem Immunsystem entscheidend ist, wird sich in weiteren Experimenten erweisen.

Glossar

  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Ein Hormon ist eine biochemisch aktive Substanz, die als Botenstoff von ihrem Entstehungsort zu ihrem Zielort transportiert wird (häufig über das Blut) und dort eine Reaktion in der Zelle auslöst. Insulin wird z.B. in der Bauchspeicheldrüse produziert, gelangt über das Blut zum Muskel und sorgt dort für eine Senkung des Blutzuckerspiegels.
  • Lipide sind Fette und fettähnliche Substanzen.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Eine Zellkultur ist ein Pool von gleichartigen Zellen, die aus mehrzelligen Organismen isoliert wurden und in künstlichem Nährmedium für Forschungsexperimente im Labor (in vitro) gehalten werden.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Die Neurowissenschaften sind ein Sammelbegriff für Disziplinen der Biologie, Psychologie und Medizin, die sich mit dem Aufbau und der Funktionsweise von Nervensystemen befassen und die Störungen und Krankheiten dieser Systeme untersuchen.
  • Der Hippocampus ist ein evolutionär gesehen alter Bestandteil des Gehirns und zentrale Schaltstation des sogenannten limbischen Systems. Im Hippocampus werden sensorische Informationen verarbeitet und neue Erinnerungen geformt. Er hat große Bedeutung für die Überführung von Gedächtnisinhalten aus dem Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis. Außerdem ist der Hippocampus wichtig für die räumliche Orientierung.
  • Synapsen sind die Kontaktstellen zwischen Nervenzellen untereinander bzw. Nervenzellen und anderen Zellen (z.B. Muskelzellen). In chemischen Synapsen wird ein ankommender elektrischer Impuls der Nervenzelle in ein chemisches Signal umgewandelt: Es werden sogenannte Neurotransmitter ausgeschüttet, die wiederum die Zielzelle zur Erzeugung eines elektrischen Impulses anregen.
  • Die Alzheimer-Krankheit (auch Morbus Alzheimer genannt) ist eine langsam fortschreitende Demenz-Erkrankung, die sich in einer immer stärkeren Abnahme der Hirnfunktionen äußert. Sie tritt vor allem im Alter auf. Die Hauptursache von Alzheimer sind intrazelluläre Ablagerungen eines Fragments des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP), wodurch es zu einem zunehmenden Verlust von Nervenzellen und damit der Gehirnmasse kommt. Die Betroffenen zeigen anfangs nur eine geringfügigen Vergesslichkeit. In späteren Stadien sind vor allem die Sprache, das Denkvermögen und das Gedächtnis beeinträchtigt. Im Endstadium der Krankheit kommt es schließlich zu einem vollständigen Verlust des Verstandes sowie der Persönlichkeit der betroffenen Personen.
  • Zytokine sind regulatorisch wirkende Proteine oder Glykoproteine. Sie sind verantwortlich für das Wachstum und die Differenzierung von Körperzellen und dienen auch ihrer Kommunikation untereinander, so zum Beispiel bei Immunreaktionen. Zu den Zytokinen gehören Interferone, Interleukine, Tumornekrosefaktoren, koloniestimulierende Faktoren und Chemokine.
  • Knockout-Mäuse sind Mäuse, bei denen ein Gen mittels Gentechnik künstlich ausgeschaltet wurde. Dadurch kann die biochemische und physiologische Wirkung dieses Gens auf den Organismus untersucht werden.
  • Vitamine sind lebenswichtige organische Verbindungen, die mit der Nahrung aufgenommen werden müssen, da sie der Körper nicht selbst synthetisieren kann. Sie sind für die Regulation des Stoffwechsels verantwortlich, indem sie die Verwertung von Kohlenhydrate, Proteine und Mineralstoffe ermöglichen. Man unterscheidet zwischen fettlöslichen und wasserlöslichen Vitaminen. Vitamin C ist zum Beispiel für die Stärkung des Immunsystems zuständig. Ausnahme: Vitamin D kann vom Körper produziert werden, solange genug Sonnenlicht vorhanden ist.
  • Eine Proteindomäne ist ein konservierter, strukturell abgegrenzter Bereich innerhalb der Polypeptidkette eines Proteins, der eine bestimmte Faltstruktur aufweist und dadurch meist auch eine individuelle Funktion besitzt. Proteine besitzen häufig mehrerer solcher Domänen, die in ihrer Gesamtheit die spezifische Funktion des Proteins bestimmen.
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