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Stammzellenforschung

Der Schlaf von Stammzellen bei Regeneration und Krebs

Wissenschaftler am Heidelberger Stammzellinstitut HI-STEM haben gezeigt, dass die für den Ersatz von Blutzellen verantwortlichen Stammzellen mit dem größten Regenerationspotenzial normalerweise im Tiefschlaf liegen und erst durch bestimmte Stressfaktoren geweckt werden. Dadurch schützen sich die Stammzellen vor der Schädigung ihres Erbguts, was ursächlich für die Entstehung von Leukämien verantwortlich ist. Den Übergang in den Schlafzustand und das Erwachen kontrolliert das Onkogen MYC. Vitamin A wirkt der Aktivierung durch Entzündungsfaktoren entgegen. Die Steuerung des Myc-Gens erfolgt über einen modular aufgebauten Genverstärker-Komplex. Bei Leukämiestammzellen ist dieser Komplex dereguliert und die MYC-Konzentration erhöht.

Besuch im HI-STEM. Stehend von links: Prof. Michael Baumann, Vorstandsvorsitzender des DKFZ, Prof. Andreas Trumpp, Geschäftsführer der HI-STEM gGmbH, und Dietmar Hopp, Stifter der gleichnamigen Stiftung. © DKFZ

Adulte Stammzellen, die sich lebenslang teilen können, sind für den Nachschub an spezialisierten Zellen unserer Organe und Gewebe verantwortlich. Die Perspektive, dieses Regenerationspotenzial zur Heilung schwerster Krankheiten einzusetzen, stellt die Stammzellforschung ins Zentrum des wissenschaftlichen, klinischen und auch des breiten öffentlichen Interesses. Bereits seit Jahrzehnten ist die Transplantation von Knochenmark- bzw. Blutstammzellen ein etabliertes Verfahren zur Therapie von Blutkrebs (Leukämien und Lymphomen), das in Deutschland jährlich viele tausend Male angewendet wird. Andererseits können Stammzellen auch entscheidend für die Entstehung und das Wachstum von Krebs und seinen Metastasen sein. Wie der renommierte Stammzellforscher Andreas Trumpp erklärte, „gehen viele Krebserkrankungen auf krankhaft veränderte Stammzellen zurück. Krebsstammzellen sind mit dafür verantwortlich, dass der Krebs sich im Körper ausbreitet und unempfindlich gegenüber gängigen Therapien ist.“

Beide Aspekte – Hoffnungsträger und Unheilbringer – werden an dem 2008 mit Unterstützung durch die Dietmar Hopp Stiftung und das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) von Trumpp gegründeten HI-STEM, dem „Heidelberger Institut für Stammzelltechnologie und experimentelle Medizin“, intensiv erforscht. Angesiedelt ist die HI-STEM gGmbH am DKFZ in Heidelberg, an dem Trumpp auch die Abteilung „Stammzellen und Krebs“ leitet.

Glossar

  • Chromosomen sind die unter dem Mikroskop sichtbaren Träger der Erbanlagen. Die Anzahl der im Zellkern vorhandenen Chromosomen ist artspezifisch. Beim Menschen sind es zweimal 23. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen liegen Chromosomen in Körperzellen sowie in befruchteten Eizellen paarweise als sog. homologe Chromosomen vor. In den Keimzellen ist nach Abschluss der Reifungsteilungen nur ein einfacher Chromosomensatz vorhanden.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Interferone sind drei Arten eng verwandter Proteine (a, b- und g-Interferon), die bei einer Virusinfektion von unterschiedlichen Zellen ausgeschüttet werden. Sie verhindern die Virusvermehrung. Interferone werden auch bei der Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt.
  • Lymphozyten sind eine Klasse der weißen Blutkörperchen, die in B- und T-Lymphozyten unterteilt werden und bei der Immunantwort des Körpers unterschiedliche Funktionen übernehmen (z. B. produzieren B-Lymphozyten Antikörper).
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Transgene Organismen sind Organismen (Mikroorganismen, Tiere, Pflanzen), denen mit Hilfe gentechnischer Methoden ein fremdes Gen eingeführt worden ist, das von Generation zu Generation weitervererbt wird. Transgene Organismen sind somit gentechnisch veränderte Organismen. (GVO)
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Translation im biologischen Sinn ist der Prozess, bei dem die Basensequenz der mRNA in die Aminosäuresequenz des Proteins übersetzt (translatiert) wird. Dieser Vorgang findet an den Ribosomen statt. Nach der Vorlage eines einzigen mRNA-Moleküls können zahlreiche Proteinmoleküle synthetisiert werde
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Adulte Stammzellen sind Stammzellen des erwachsenen Körpers, die aus verschiedenen Geweben stammen. Sie können nur Zelltypen des Gewebes bilden, dem sie selbst entstammen. Adulte Stammzellen sind multipotent.
  • Bioinformatik ist eine Wissenschaft, die sich mit der Verwaltung und Analyse biologischer Daten mit Hilfe modernster Computertechnik, befasst. Dient derzeit hauptsächlich zur Vorhersage der Bedeutung von DNA-Sequenzen, der Proteinstruktur, des molekularen Wirkmechanismus und der Eigenschaften von Wirkstoffen. (2. Satz: mwg-biotech)
  • Embryonale Stammzellen sind Zellen, die aus dem frühen Blastozystenstadium von Embryonen, die durch künstliche Befruchtung entstehen, oder aus primordialen Keimzellen von fünf- bis neunwöchigen abgetriebenen Föten, gewonnen werden. Embryonale Stammzellen können in Gewebekultur praktisch unbegrenzt ohne Anzeichen des Zellalterns vermehrt werden und sind pluripotent, d. h. sie haben die Fähigkeit, sich zu vielen, möglicherweise allen der ungefähr 200 verschiedenen Zelltypen des Körpers zu differenzieren.
  • Zellen, die fähig sind sich zu jedem anderen Zelltyp des Körpers zu differenzieren, werden als pluripotent bezeichnet. Anders als totipotente Zellen können sie aber keinen neuen Organismus bilden.
  • Stammzellen sind Zellen, die die Fähigkeit zur unbegrenzten Zellteilung besitzen und die sich zu verschiedenen Zelltypen ausdifferenzieren können. Stammzellen können aus Embryonen, fötalem Gewebe und aus dem Gewebe Erwachsener gewonnen werden. In Deutschland ist die Gewinnung embryonaler Stammzellen verboten.
  • Ein Transkriptionsfaktor ist ein Protein, dass die Herstellung einer RNA-Kopie eines Gens (Transkription) steuert. Transkriptionsfaktoren binden an bestimmte Sequenzen auf der DNA und interagieren mit der RNA-Polymerase, die dadurch ihre Transkriptionsaktivität verändert.
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Lymphom ist eine Gewebe-Neubildung in lymphatischen Geweben (Milz, Lymphknoten). Entzündliche, gutartige Vergrößerungen der Lymphknoten bei Infektionskrankheiten sind Ausdruck ihrer Abwehrtätigkeit. Maligne Lymphome sind bösartige Tumore des Lymphsystems und entstehen durch eine ungebremste monoklonale Vermehrung von Lymphozyten (weiße Blutkörperchen). Maligne Lymphome werden in Hodgkin-Lymphome und Non-Hodgkin-Lymphome unterteilt.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Die Hämatopoese ist der Vorgang der Neubildung und Reifung der Blutzellen. Sie findet im menschlichen Körper im roten Knochenmark statt, wo sich die hämatopoetischen Stammzellen befinden. Welche der unterschiedlichen Zellen des Blutes (Blutplättchen, weiße und rote Blutkörperchen) aus diesen Stammzellen gebildet werden, hängt davon ab, welchen Wachstumsfaktoren sie während der Reifung ausgesetzt sind.
  • Die Zelldifferenzierung bezeichnet die Spezialisierung von Zellen in Bezug auf ihre Funktion und ihre Struktur. So entstehen aus undifferenzierte Stammzellen verschiedene Zelltypen wie Herzmuskel-, Nerven- oder Leberzellen, die ganz unterschiedlich ausssehen und verschiedene Aufgaben erfüllen.
  • Der Epidermale Wachstumsfaktor (Abk. EGF für Epidermal Growth Factor) ist ein Protein, das als Signalmolekül bei der Einleitung der Zellteilung auftritt. Das EGF-Protein bindet dabei an Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die als Epidermal Growth Factor Receptors (EGFRs) bezeichnet werden. Das Zusammenspiel von EGF mit seinen Vorläuferproteinen und Rezeptoren gehört zu den bestuntersuchten Signaltransduktionswegen im Bereich der Krebsforschung.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Als Fluoreszenz wird die spontane Emission von Licht bestimmter Wellenlänge nach Anregung eines Moleküls mit Licht einer anderen Wellenlänge bezeichnet.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.
  • Vitamine sind lebenswichtige organische Verbindungen, die mit der Nahrung aufgenommen werden müssen, da sie der Körper nicht selbst synthetisieren kann. Sie sind für die Regulation des Stoffwechsels verantwortlich, indem sie die Verwertung von Kohlenhydrate, Proteine und Mineralstoffe ermöglichen. Man unterscheidet zwischen fettlöslichen und wasserlöslichen Vitaminen. Vitamin C ist zum Beispiel für die Stärkung des Immunsystems zuständig. Ausnahme: Vitamin D kann vom Körper produziert werden, solange genug Sonnenlicht vorhanden ist.
  • Als Transplantation bezeichnet man die Verpflanzung eines Transplantates (Zellen, Gewebe Organe). Es gibt verschiedene Transplantationsarten, die sich nach Herkunft, Funktion und Ort einteilen lassen. So wird bei einer xenogenen Transplantation ein Organ einer anderen Art transplantiert, während dagegen bei einer allogenen der Spender von einer Art stammt. Daneben gibt es noch die autologe Transplantation, bei der Spender und Empfänger dasselbe Individuum sind. Ist der Spender der eineiige Zwilling so spricht man von einer syngenen Transplantation. Eine alloplastische Transplantation wird das Transplantieren von künstlichem Material genannt. Bei Transplantationen werden Immunsuppressiva verabreicht, um die natürliche Abwehrreaktion des Körpers gegenüber Fremdstoffen zu unterbinden und damit das Transplantat im Körper zu erhalten. Die Zulässigkeit der Organspenden wird durch das Transplantationsgesetz (TPG) seit 1997 in Deutschland geregelt. Tritt Hirntod ein, muss ein Familienangehöriger der Entnahme zustimmen oder ein entsprechender Organspendeausweis des Spenders vorliegen. Am Häufigsten werden heutzutage Niere, Augenhornhaut, Herz und Leber transplantiert.
  • In einem Cluster arbeiten Unternehmen – die auch miteinander in Wettbewerb stehen können – mit weiteren Partnern aus Forschung, Wissenschaft und Verbänden in einem Wirtschaftsraum zielbezogen zusammen, um gemeinsam einen höheren Gesamtnutzen zu erzielen. Die Kombination von inhaltlicher und räumlicher Nähe der verschiedenen Akteure entlang der Wertschöpfungskette eröffnet die Möglichkeit, Innovationsprozesse zu implementieren.

Stammzellen zwischen Schlaf und Aktivierung

In den zehn Jahren seines Bestehens ist HI-STEM zu einem führenden Zentrum internationaler Stammzellforschung mit über 50 Mitarbeitern herangewachsen, die wesentlich an der Entwicklung des Krebsstammzell-Konzepts als einer der tragenden Säulen onkologischer Forschung mitgewirkt haben. (Darüber wurde in diesem Portal mehrfach berichtet.) Trumpp und sein Team zeigten, dass sich unter den für Neubildung und Ersatz der Blutzellen verantwortlichen hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) diejenigen mit dem größten Potenzial zur Selbsterneuerung und Differenzierung normalerweise in einer Art Tiefschlaf in einer „Stammzellnische“ im Knochenmark verstecken. Erst auf bestimmte Entzündungs- und Stressfaktoren hin – zum Beispiel Lipopolysaccharide bei bakteriellen beziehungsweise Interferone bei viralen Infektionen oder bei einem durch Chemotherapie bedingten Zellverlust – werden sie aktiviert, teilen sich und vergrößern dabei den Pool an neuen Stammzellen und Vorläuferzellen. Aus diesen können dann alle Typen von Blutzellen milliardenfach gebildet werden.

Als ein Schlüsselmolekül für den Übergang von HSCs in den Tiefschlaf und das Erwachen aus diesem Zustand identifizierten die Heidelberger Wissenschaftler den Transkriptionsfaktor MYC, der als Onkogen bei vielen verschiedenen Krebsarten eine kritische Rolle spielt. Durch Knockout-Versuche der entsprechenden Gene (c-Myc und N-Myc) in embryonalen Stammzellen ließ sich zeigen, dass MYC zwar den Ruhezustand und die allgemeine Stoffwechselaktivität der Stammzellen kontrolliert, nicht aber die Identität der pluripotenten Stammzelle. Dies könnte bedeuten, dass zum Beispiel einzelne schlafende und therapieresistente Krebsstammzellen in Organen lange überdauern könnten, ohne ihre Identität oder ihr Potenzial zu verlieren. Lokale Entzündungsreaktionen könnten solche Zellen dann aufwecken, MYC reaktivieren und ihr Potenzial entfachen, um schließlich zu einer Metastase auszuwachsen.

Vitamin-A-Mangel führt zum Verlust von Blutstammzellen

Dr. Nina Cabezas-Wallscheid, ehem. HI-STEM gGmbH, jetzt Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik, Freiburg © MPG

In einer 2017 veröffentlichten Studie konnten Trumpp und Mitarbeiter – in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des European Bioinformatics Institute in Cambridge, UK – nachweisen, dass das Vitamin-A-Derivat Retinsäure den Übergang zwischen aktiven und schlafenden HSCs („dormant HSCs“, dHSCs) reguliert. Um Eigenschaften und Verhalten dieser dHSCs in situ zu untersuchen, wurde ein spezifisches transgenes Mausmodell mit verstärktem grün fluoreszierenden Protein (EGFP) etabliert (eine „Gprc5c-Reporter-Maus“), bei dem die dHSCs anhand ihrer Fluoreszenz identifiziert und isoliert werden können. Die Erstautorin dieser Studie, Dr. Nina Cabezas-Wallscheid, berichtete, wie Vitamin-A-Retinsäure der Aktivierung von dHSCs durch Stressfaktoren entgegenwirkt: Die Translation von Proteinen wird ebenso wie die Konzentration an MYC herabgesetzt. „Wenn wir die Reporter-Mäuse über längere Zeit mit einer Vitamin-A-freien Diät ernähren, führt dies zum Verlust von Stammzellen“, erklärte die Wissenschaftlerin, die inzwischen von Heidelberg nach Freiburg als Leiterin einer Forschungsgruppe am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik gewechselt ist, denn „ohne Retinsäure können die aktivierten HSCs nicht mehr in den Schlafzustand zurückkehren und reifen stattdessen zu spezialisierten Blutzellen heran.“ Im September 2017 erhielt Cabezas-Wallscheid den begehrten ERC Starting Grant des Europäischen Forschungsrates, um die Arbeiten ihrer Forschungsgruppe über dHSCs weiter voranzutreiben.

Diese Ergebnisse stehen mit älteren Beobachtungen im Einklang, die zeigten, dass Vitamin-A-Mangel das menschliche Immunsystem beeinträchtigt. Sie könnten außerdem neue Perspektiven für die Krebstherapie eröffnen: Nicht nur gesunde Stammzellen wie HSCs verharren in einem Tiefschlaf, in dem ihr Stoffwechsel weitgehend abgeschaltet ist, sondern vermutlich auch Krebsstammzellen, die in diesem Zustand unempfindlich gegenüber Chemotherapien sind. Wie Andreas Trumpp darlegte, „können wir versuchen, den Spieß umzudrehen, wenn wir im Detail verstanden haben, wie Vitamin A bzw. Retinsäure dazu beiträgt, normale und bösartige Stammzellen in den Schlaf zu schicken. Gelänge es, Krebsstammzellen kurzzeitig gezielt in einen aktiven Zustand zu bringen, könnte man sie damit zugänglich für moderne Therapien machen.“ Andererseits könnte man auch versuchen, die Zellen in einen permanenten Schlafzustand zu versetzen. Beide Konzepte werden am HI-STEM vorangetrieben.

Ein Leukämien fördernder modularer Genverstärker

Schematische Darstellung der Chromosomenlokalisation des BENC-Komplexes und des Myc-Gens bei Krebsstammzellen der akuten myeloischen Leukämie © Bahr/DKFZ

Zusammen mit Kollegen vom Europäischen Molekularbiologischen Laboratorium (EMBL) in Heidelberg und kanadischen Wissenschaftlern entdeckten Trumpp und Mitarbeiter, wie das Myc-Onkogen in normalen HSCs und Leukämiestammzellen reguliert wird. Die Wissenschaftler fanden ein Konglomerat von neun Genverstärkern – sogenannten Enhancern –, die in einzelnen Modulen hintereinander wie auf einer Perlenkette auf dem Chromosom angeordnet sind. Jedes dieser Module bindet – in Abhängigkeit des jeweiligen Blutzelltyps – bestimmte Transkriptionsfaktoren, die in einem fein austarierten Zusammenspiel die Expression des Myc-Gens und Produktion des MYC-Proteins steuern. Beispielsweise werden für die Differenzierung in Blutstammzellen und ausgereifte B-Lymphozyten ganz unterschiedliche Mengen an MYC-Protein benötigt. Das Myc-Gen selbst befindet sich zwar auf dem Chromosom 1,7 Megabasen weit von dem als BENC („blood enhancer cluster“) bezeichneten Enhancer-Komplex entfernt, doch wird durch eine Schleife der DNA die erforderliche räumliche Nachbarschaft hergestellt (siehe Abbildung).

Die Forscher wiesen nach, dass BENC in Leukämiestammzellen dereguliert und die Aktivität des Myc-Gens erhöht ist; dadurch wird das Krebswachstum beschleunigt. Außerdem ließ sich in einem Mausmodell für akute myeloische Leukämie (AML) zeigen, dass sich der Blutkrebs zurückbildete, wenn man das BENC-Konglomerat ausschaltete. Bei einigen Patienten mit AML lag BENC in mehreren Kopien vervielfältigt vor, während bei anderen Patienten nur ein einzelnes Enhancer-Modul des Clusters in den AML-Stammzellen besonders stark aktiviert war. In beiden Situationen war die MYC-Menge in der Zelle erhöht, was das Ansprechen auf die Chemotherapie und die Prognose der Krankheit beeinflusst. Daher ist auch die BENC-Aktivität mit der Überlebensrate von AML-Patienten korreliert. Diese Ergebnisse könnten nach den Worten von Andreas Trumpp zu einer besseren Beurteilung von AML-Stammzellen im Blut von Leukämiepatienten führen. „Da die Aktivität von Enhancern bereits therapeutisch beeinflussbar ist, könnte BENC eines Tages sogar ein Ziel für neuartige Therapien gegen diese Form von Blutkrebs darstellen.“

Publikationen

Cabezas-Wallscheid N, Buettner F, Sommerkamp P, Klimmeck P, Ladel L, Thalheimer FB, Pastor-Flores D, Roma LP, Renders S, Zeisberger P, Przybylla A, Schönberger K, Scognamiglio R, Altamure S, Florian KM, Fawaz M, Vonficht D, Tesio M, Collier P, Pavlininic D, Geiger H, Schroeder T, Benes V, Dick TP, Rieger MA, Stegle O, Trumpp A (2017): Vitamin A-retinoic acid signaling regulates hematopoietic stem cell dormancy. Cell 169(5), 807-823 (published online: May 4, 2017).

Bahr C*, Von Paleske L*, Uslu VV*, Remeseiro S, Takayama N, Ng SW, Murison A, Langenfeld K, Petretich M, Scognamiglio R, Zeisberger P, Benk AS, Amit I, Zandstra PW, Lupien M, Dick JE, Trumpp A*, Spitz F* (2018): A Myc enhancer cluster regulates normal and leukaemic haematopoietic stem cell hierarchies. Nature 553, 515-520. Doi:10.1038/nature25193.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/der-schlaf-von-stammzellen-bei-regeneration-und-krebs/