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Die Epigenetik und der Blutkrebs im Kindesalter

Sie ist die häufigste chronische Blutkrebserkrankung bei Kindern und unempfindlich gegen Chemotherapie. Prof. Dr. Christian Flotho vom Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin in Freiburg hat zusammen mit Mitarbeitern gezeigt, dass bei der Entwicklung der Juvenilen Myelomonozytären Leukämie (JMML) epigenetische Mechanismen eine entscheidende Rolle spielen. Im Rahmen eines Schwerpunktprogramms der Deutschen Forschungsgemeinschaft verfolgen die Freiburger Forscher jetzt unter anderem das Ziel, die heute übliche Stammzelltherapie zu verbessern. Eine Karte von epigenetischen Veränderungen im Genom von kranken Kindern ist hierfür der Anfang - sie hätte große Vorhersagekraft.

Das Blut des Menschen entsteht täglich neu – Stammzellen im Knochenmark teilen sich ein Leben lang und liefern in einem regulierten Prozess rote und weiße Blutkörperchen nach. Entschlüpft nur eine dieser Blutstammzellen nach einer genetischen Mutation der Kontrolle, wird der Körper regelrecht mit ihren entarteten Nachkommen überschwemmt und Blutkrebs kann die Folge sein. Bei der Juvenilen Myelomonozytären Leukämie (JMML) sind die gesunden Blutzellen nach einiger Zeit vollständig verdrängt; betroffene Säuglinge oder Kinder fallen durch Blässe, einen schlechten Allgemeinzustand und oft eine Vorwölbung des Bauches auf. Letzteres, weil die Leber und die Milz sich massiv vergrößert haben; aber auch andere Organe können betroffen sein. „Diese Leukämieart ist unempfindlich gegenüber einer Chemotherapie“, sagt Prof. Dr. Christian Flotho, Arzt und Forscher am Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Freiburg. „Und selbst nach der heute üblichen Stammzelltransplantation kommt es in einem Drittel der Fälle zu einem Rückfall.“ Eine erschreckend hohe Zahl.

Was bestimmt den Krankheitsverlauf?

Die Forschungsgruppe von Prof. Dr. Christian Flotho (hinten links) vom Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Freiburg © Prof. Dr. Christian Flotho

Flotho und seine Kollegen von der Klinik IV für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin um Prof. Dr. Charlotte Niemeyer wollen deshalb alles tun, um die Therapie für die JMML zu verbessern. Ihnen stellt sich zuallererst aber ein rein praktisches Problem in den Weg, denn die JMML ist zwar die häufigste chronische Leukämieform im Kindesalter, aber sie tritt nur ein bis zwei Mal in einer Million Kindern pro Jahr auf, und damit zählt sie zu den sogenannten Seltenen Erkrankungen, die als Waisenkinder der modernen Medizin gelten. „Ein normaler Kinderarzt in einer Klinik bekommt in seinem Leben vielleicht zwei bis drei Fälle zu sehen“, sagt Flotho. Die systematische Erforschung einer Seltenen Erkrankung ist schwer, aufgrund der geringen Fallzahlen. Aus diesem Grund treibt die Abteilungsleiterin Niemeyer seit zwanzig Jahren eine multizentrische Studie voran, JMML-Fälle werden europaweit gesammelt und in Freiburg mitsamt Blutproben dokumentiert. Inzwischen überblicken die Mediziner um Niemeyer und Flotho rund 400 Fälle.

Weil die übliche Stammzelltherapie, bei der entartete Blutstammzellen durch transplantierte gesunde ausgetauscht werden, in einem Drittel der Fälle nicht wirkt, haben die Forscher um Flotho vor etwa sieben Jahren die Frage nach den Ursachen für verschiedene Verlaufsformen der Erkrankung gestellt. In dieser Zeit war bereits in vielen anderen Krebsarten gezeigt worden, welche große Rolle sogenannte epigenetische Veränderungen spielen können. So vermögen kleine Methyl-Moleküle wichtige Bereiche in der DNA zu besetzen. Dadurch wird das Erbgut dichter verpackt und kann nicht mehr abgelesen werden, ganze Gene können so abgeschaltet werden, und das wirkt sich dann auf so wichtige Prozesse wie Zellwachstum oder Zellteilung aus. Ein maligner Tumor kann auf diese Weise entstehen, ohne dass eine genetische Mutation vorliegt. Das Problem liegt auf einer übergeordneten Ebene, die eine Art Kontrollplan für das Ablesen von Genen darstellt. Flotho und sein Team haben daher die Methylgruppenverteilung in der DNA von gesunden und JMML-kranken Kindern untersucht, vor allem in Bereichen, die in Vorarbeiten auf dem Gebiet anderer Krebsarten als relevant beschrieben worden waren.

Eine europaweite Genom-Studie

Darstellung eines Methylierungsmusters im Gen für das Polypeptid Calcitonin ("CALCA") bei JMML-Patienten und Gesunden, gemessen durch Massenspektroskopie. Die dunkelblaue Farbe bedeutet übermethyliert © Prof. Dr. Christian Flotho

Von fünfzehn solchen anvisierten DNA-Bereichen waren vier bei JMML-Patienten tatsächlich stärker methyliert als bei Gesunden. Aber das war nicht das Entscheidende an diesem Fund. Denn nur ein Drittel der Patienten zeigte dieses Muster. Und das war gleichzeitig dasjenige Drittel, das unter einem deutlich aggressiveren Krankheitsverlauf litt und nach einer Stammzelltransplantation ein höheres Rückfallrisiko aufwies. Darüber hinaus war die Sterberate der betroffenen Patienten höher. „Anhand des Methylierungsmusters der vier von uns entdeckten DNA-Regionen lässt sich offenbar der Verlauf einer JMML vorhersagen“, sagt Flotho. Für die Diagnostik der Erkrankung eine unschätzbare Erkenntnis. „Und wenn die Veränderungen auf der epigenetischen Ebene eine so große Rolle spielen, dann ist das auch für die Therapie ein wichtiger Hinweis“, sagt Flotho. Lassen sich diese Veränderungen mit entsprechenden Medikamenten rückgängig machen? Bei anderen Krebsarten wird bereits beispielsweise das Mittel Azacytidin eingesetzt, das die Methylierung von DNA hemmen kann.

Noch ist das für Flotho und Co. Zukunftsmusik, denn vorerst muss die Erkenntnisbasis verbreitet werden. Deshalb planen die Forscher jetzt, eine genomweite Untersuchung der epigenetischen Veränderungen in der DNA von JMML-Kindern durchzuführen, und das auf der Fall-Grundlage, die ihnen europaweit zur Verfügung steht. Am Ende könnte eine Karte entstehen, die epigenetisch veränderte Regionen im Erbgut von JMML-Patienten darstellt und fundierte Vorhersagen über den Verlauf einer Erkrankung erlaubt. Eingebettet ist diese Forschung in das Schwerpunktprogramm 1463 der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), das den Titel „Epigenetische Regulation der normalen Hämatopoese und ihre Dysregulierung in myeloischen Neoplasien“ trägt. „Als die DFG dieses Programm ins Leben rief, war das ein Riesenglück, denn es ist für uns wie maßgeschneidert“, sagt Flotho. Und im Vergleich zum Stand der Technik vor sieben Jahren können die Freiburger nun auch auf verbesserte Methoden zurückgreifen. Ein genomweiter Screen des Erbguts nach auffälligen Methylgruppenverteilungen ist heute wesentlich leichter machbar, sodass das Ziel einer epigenetischen Karte nicht unrealistisch scheint.

Glossar

  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Stammzellen sind Zellen, die die Fähigkeit zur unbegrenzten Zellteilung besitzen und die sich zu verschiedenen Zelltypen ausdifferenzieren können. Stammzellen können aus Embryonen, fötalem Gewebe und aus dem Gewebe Erwachsener gewonnen werden. In Deutschland ist die Gewinnung embryonaler Stammzellen verboten.
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Die Hämatopoese ist der Vorgang der Neubildung und Reifung der Blutzellen. Sie findet im menschlichen Körper im roten Knochenmark statt, wo sich die hämatopoetischen Stammzellen befinden. Welche der unterschiedlichen Zellen des Blutes (Blutplättchen, weiße und rote Blutkörperchen) aus diesen Stammzellen gebildet werden, hängt davon ab, welchen Wachstumsfaktoren sie während der Reifung ausgesetzt sind.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.
  • Methylgruppen sind Atomgruppierungen mit der Zusammensetzung -CH3.
  • Methylierung ist die Einführung von Methylgruppen in organische Verbindungen.
  • Als Transplantation bezeichnet man die Verpflanzung eines Transplantates (Zellen, Gewebe Organe). Es gibt verschiedene Transplantationsarten, die sich nach Herkunft, Funktion und Ort einteilen lassen. So wird bei einer xenogenen Transplantation ein Organ einer anderen Art transplantiert, während dagegen bei einer allogenen der Spender von einer Art stammt. Daneben gibt es noch die autologe Transplantation, bei der Spender und Empfänger dasselbe Individuum sind. Ist der Spender der eineiige Zwilling so spricht man von einer syngenen Transplantation. Eine alloplastische Transplantation wird das Transplantieren von künstlichem Material genannt. Bei Transplantationen werden Immunsuppressiva verabreicht, um die natürliche Abwehrreaktion des Körpers gegenüber Fremdstoffen zu unterbinden und damit das Transplantat im Körper zu erhalten. Die Zulässigkeit der Organspenden wird durch das Transplantationsgesetz (TPG) seit 1997 in Deutschland geregelt. Tritt Hirntod ein, muss ein Familienangehöriger der Entnahme zustimmen oder ein entsprechender Organspendeausweis des Spenders vorliegen. Am Häufigsten werden heutzutage Niere, Augenhornhaut, Herz und Leber transplantiert.
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