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Die kleinen Dirigenten in der Zelle

Lange wurden sie übersehen. Dabei machen sie bei vielen Organismen einen großen Teil des Erbguts aus. Dass in einem Bakterium genauso wie in einer menschlichen oder pflanzlichen Zelle nichts ohne sie gehen würde, merken Biologen erst allmählich. Prof. Dr. Wolfgang Hess und seine Mitarbeiter vom Institut für Biologie III der Universität Freiburg sind schon seit einigen Jahren auf ihrer Spur. Die Rede ist von den sogenannten nichtcodierenden RNAs. In Bakterien, den Versuchsobjekten der Freiburger, regulieren diese kleinen Moleküle zum Beispiel den Energie- oder den Gesundheitshaushalt. Vermutlich aber noch vieles mehr.

Nur etwa fünf Prozent der menschlichen Erbmasse bestehen aus Genen. Wofür ist der ganze Rest der DNA da? In den letzten Jahren stellten Wissenschaftler immer deutlicher fest, dass zwischen den Genen von allen Organismengruppen DNA-Bereiche liegen, die ebenfalls transkribiert, also in RNA umgeschrieben werden. Aber sie dienen nicht als Bauanleitungen für Enzyme, Signalproteine oder Zellbauteile. Stattdessen dirigieren diese kurzen RNA-Stücke, auch nichtcodierende RNAs genannt, viele der molekularen Prozesse, die einer Zelle Leben einhauchen. Auch in Blaualgen (Cyanobakterien) ist ein gewisser Anteil des Erbguts oberflächlich betrachtet stumm. „Mit molekularbiologischen Methoden sind wir jedoch auch bei diesen Bakterien auf Bereiche gestoßen, die in nichtcodierende RNAs umgeschrieben werden“, sagt Prof. Dr. Wolfgang Hess von der Abteilung für Genetik und Experimentelle Bioinformatik am Institut für Biologie III der Universität Freiburg. „In weiteren Experimenten stellte sich dann heraus, dass diese Moleküle zum Beispiel die Energiegewinnung eines Bakteriums regulieren.“

Vielseitige Forschungsobjekte

Die Gemeinschaften aus Cyanobakterien in verschiedenen Wasserproben sind „bunt“ zusammengesetzt. © Prof. Dr. Wolfgang Hess

Blaualgen sind uralte Lebewesen, die seit mindestens 2,5 Milliarden Jahren die Erde bevölkern. Sie sind in vielerlei Hinsicht faszinierend. In der grauen Vorzeit erlangten sie die Fähigkeit, aus Sonnenlicht Energie zu gewinnen. Mit ihrer photosynthetischen Tätigkeit erzeugten sie aus CO2 und Wasser Sauerstoff und Biomasse. Damit füllten sie die damals ziemlich stickige Erdatmosphäre mit dem Gas, das seither das Leben von Tieren und anderen atmenden Organismen ermöglicht. Die meisten Wissenschaftler vermuten heute, dass ein urtümlicher Vertreter der Blaualgen außerdem von einer größeren Zelle verschluckt und so zu einem Teil von ihr wurde. Dieser sogenannten Endosymbiontentheorie zufolge entstanden so die ersten Pflanzenzellen mit den Chloroplasten, die Photosynthese betreiben können. „Heutzutage sind Cyanobakterien modern, weil sie ein unglaublich reiches Repertoire an exotischen Stoffwechselwegen zu bieten haben“, sagt Hess. Sie werden nicht nur als willkommene CO2-Schlucker gehandelt. Einige von ihnen können zum Beispiel auch Öle oder Alkohole herstellen. Was so manch einem das Wort Biodiesel auf die Zunge legt.

Die Blaualgen der Gattung Fischerella bilden mehrzellige Kolonien. © Prof. Dr. Wolfgang Hess

Für den Molekularbiologen Hess und sein Team sind Cyanobakterien faszinierende Forschungsobjekte. Sie können ziemlich problemlos ganze Genpakete untereinander austauschen. Bei einer im Meer lebenden Population könnte man daher eher von einem Metaorganismus mit einem Metagenom sprechen. Kein einzelnes Individuum hat zu einem bestimmten Zeitpunkt die Gesamtheit aller für die Art möglichen Gene. Diese verteilen sich vielmehr in verschiedenen Kombinationen auf alle Organismen. Und dann ist da noch die Sache mit den nichtcodierenden RNAs. Cyanobakterien sind ziemlich dankbare Versuchsobjekte. Sie lassen sich gut kultivieren, vermehren sich schnell und nehmen fremde DNA, die um sie herumschwimmt, gern in ihr eigenes Erbgut auf. Damit lassen sie sich genetisch leicht manipulieren.

In ihren Experimenten entdeckten die Freiburger Forscher in dem Cyanobakterium Synechocystis eine kurze DNA-Sequenz, die genau auf dem Gegenstrang eines Gens liegt. Diese Sequenz ist der Bauplan für eine nichtcodierende RNA. Das ihr gegenüberliegende Gen wiederum ist die Bauanleitung für ein Protein, das Bestandteil eines alternativen Lichtsammelkomplexes ist. Dieser Proteinapparat wird unter Stressbedingungen (wie etwa bei zu geringen Eisenkonzentrationen im Meer) aufgebaut. Er fängt Lichtstrahlen ein, aus denen im weiteren Verlauf Zucker und damit biologisch verwertbare Energie wird.

Vielseitige Forschungsobjekte

Die Blaualge der Gattung Synechocystis © Dr. Wolfgang Hess

„Wir haben festgestellt, dass das kurze RNA-Stück an die RNA-Abschrift des Gens bindet“, sagt Hess. Weil sich ihre DNA-Sequenzen genau gegenüberliegen, sind auch die beiden RNAs komplementär und paaren sich daher ziemlich gut. Solche Doppelstränge sind in der Zelle jedoch instabil und werden schnell und gezielt abgebaut. Auf diese Weise reguliert die nichtcodierende RNA die Menge des Proteins in der Zelle. „Sie steuert damit einen, wenn nicht sogar den grundlegendsten Vorgang des Lebens“, sagt Hess. „Dabei ist sie mit ihren 170 Nukleotidbausteinen Länge eher ein unscheinbarer Bursche.“

Dass die Kleinen eine große Wirkung haben können, zeigt auch eine andere Entdeckung. 2007 stellte sich heraus, dass Bakterien, die von Viren (den sogenannten Bakteriophagen) befallen werden und die Infektion überleben, Bruchstücke des viralen Erbguts in ihr eigenes Erbgut aufnehmen. Diese kurzen Sequenzen liegen flankiert von DNA vor, aus der nichtcodierende RNA gebildet wird. Die RNAs, die daraus resultieren, tragen also die Signatur eines bestimmten Virus. Sie lagern sich mit Proteinen zu großen Abwehrkomplexen zusammen und dienen als Sonden. Betritt das bekannte Virus noch einmal die Zelle, bindet sein Erbgut an die komplementären RNA-Stückchen und der Komplex zerschneidet es. „Es handelt sich dabei um ein lernfähiges Immunsystem“, sagt Hess. In manchen Bakteriengenomen gibt es ganze Batterien von kurzen Virussequenzen, die von nichtcodierenden RNAs flankiert werden. Ein immunologisches Archiv sozusagen, das bei Virusbefall sofort konsultiert werden kann. „Wir untersuchen momentan, wie das Viruserbgut nach dem Erstbefall in dieses genetische Archiv aufgenommen wird“, sagt Hess.

Zusätzlich dazu durchforsten die Biologen mit modernen automatisierten Methoden der Systembiologie, die gerade am Zentrum für Biosystemanalyse Freiburg (ZBSA) etabliert werden, die Genome ihrer Versuchsobjekte nach noch mehr unbekannten RNAs. Erste Experimente haben bereits mehrere Hundert verschiedene Kandidaten ans Tageslicht gefördert. Zum Vergleich: Bei dem extrem gut untersuchten Bakterium E. coli waren bisher rund 80 bekannt. „Wenn ein Bakterium, das zirka 4.000 Gene besitzt, Hunderte nichtcodierende RNAs mit sich schleppt, dann kann man sich vorstellen, wie viel da reguliert wird“, sagt Hess. Eines ist klar. Das Verhalten einer Zelle nur auf die Wirkung ihrer Proteine zu reduzieren, entpuppt sich mehr und mehr als ein bisschen naiv gedacht.

Glossar

  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Ein Bakteriophage ist ein Phage Virus, das ausschließlich Bakterien infiziert. Phagen werden in der Gentechnik häufig als Vektoren benutzt.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Escherichia coli (Abk.: E. coli) ist ein Colibakterium, das im menschlichen Darm vorkommt. Varianten dieses Colibakteriums (E. coli K12), denen bestimmte, für das Überleben in freier Wildbahn notwendige Eigenschaften des Wildtypbakteriums fehlen, werden in der Gentechnik häufig als so genannter Empfängerorganismus für die Klonierung von rekombinanten DNA-Stücken eingesetzt.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Nukleotide sind die Bausteine der Nukleinsäuren. Sie setzen sich aus einer Base, einem Zuckerrest und drei Phosphatgruppen zusammen. Bei der DNA- bzw. RNA-Synthese werden Nukleotide miteinander über eine Phosphordiesterbindung verknüpft. Dabei werden zwei Phosphatgruppen abgespalten.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Bioinformatik ist eine Wissenschaft, die sich mit der Verwaltung und Analyse biologischer Daten mit Hilfe modernster Computertechnik, befasst. Dient derzeit hauptsächlich zur Vorhersage der Bedeutung von DNA-Sequenzen, der Proteinstruktur, des molekularen Wirkmechanismus und der Eigenschaften von Wirkstoffen. (2. Satz: mwg-biotech)
  • Cyanobakterien, auch Blaualgen genannt, sind gram-negative Bakterien (Prokaryonten), die Photosynthese und vielfach auch Stickstofffixierung betreiben können.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Symbiose im biologischen Kontext ist das Zusammenleben von zwei oder mehr verschiedenen Arten, das für alle vorteilhaft ist.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Unter Photosynthese wird die Erzeugung hochmolekularer energiereicher Verbindungen (Glukose) aus einfachen Molekülen (Kohlendioxid, Wasser) verstanden, wobei beträchtliche Mengen Sauerstoff entstehen. Chlorophyllhaltige Organismen (höhere Pflanzen, Algen, phototrophe Bakterien) nutzen dafür die Sonnenlichtenergie.
  • Biodiesel ist ein Fettsäuremethylester, der aus Pflanzenölen (z. B. aus Raps) oder tierischen Fetten hergestellt und als Kraftstoff oder Kraftstoffkomponente verwendet wird (Biokraftstoffe).
  • Als Biomasse wird die gesamte Masse an organischem Material in einem definierten Ökosystem bezeichnet, das biochemisch – durch Wachstum und Stoffwechsel von Tieren, Pflanzen oder Mikroorganismen – synthetisiert wurde. Damit umfasst sie die Masse aller Lebewesen, der abgestorbenen Organismen und die organischen Stoffwechselprodukte.
  • Als Metagenom bezeichnet man die Gesamtheit des Erbguts der Mikroorganismen einer bestimmten Lebensgemeinschaft oder eines Lebensraums.
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