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DKFZ-HIPO - das Heidelberger Zentrum für personalisierte Onkologie

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) und das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) haben zusammen das Heidelberger Zentrum für personalisierte Onkologie (HIPO) initiiert, das Krebspatienten zukünftig eine umfassende genetische Analyse im Hochdurchsatzverfahren bietet. Anlässlich des Weltkrebstages am 4. Februar wurden die damit erzielbaren Verbesserungen in der Krebstherapie vorgestellt.

Genomweites mRNA-Expressionsprofil bei einem Medulloblastom. © S. Pfister, DKFZ

„In wenigen Jahren wollen wir im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) allen Patientinnen und Patienten eine Gesamtgenomanalyse anbieten können“, erklärte Prof. Dr. Christof von Kalle, Direktor am NCT Heidelberg. „Die Grundlagen dafür werden im Heidelberger Zentrum für personalisierte Onkologie (DKFZ-HIPO) mit seiner dreifachen Expertise in der Genomanalyse, der Bioinformatik und der translationalen Onkologie gelegt.“ Anlässlich des Weltkrebstages 2013 hatten das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) und das NCT Heidelberg für den 17. Januar 2013 zu einem Presseworkshop über „Personalisierte Onkologie – die Zukunft der Krebsmedizin?“ eingeladen, in dem die Ziele vorgestellt und diskutiert wurden, die zu der neuen vom DKFZ finanzierten Initiative geführt haben.

Auf dem Weg zu maßgeschneiderten Therapien

Professor Dr. Peter Lichter, Sprecher der Initiative DKFZ-HIPO © DKFZ

Dass es gerade die Krebskrankheiten sind, bei denen die Totalsequenzierung des Genoms als diagnostisches Mittel etabliert wird, begründete Prof. Dr. Peter Lichter, Leiter der Abteilung Molekulare Genetik am DKFZ und Sprecher des dreiköpfigen Direktoriums der Initiative DKFZ-HIPO, damit, dass in Krebszellen sehr viele genetische Veränderungen stattfinden, die sich von Patient zu Patient selbst bei oberflächlich gleichen Krebstypen stark unterscheiden. Die Folge ist, dass beispielsweise die Chemotherapie nur bei deutlich weniger als der Hälfte der Krebspatienten anschlägt. „Und meistens wissen wir nicht, welche Patienten das sind“, sagte Lichter. Aus der Genomanalyse kann man aber Hinweise gewinnen, welche Medikamente wirksam oder unwirksam sein können.

In vielen Fällen lassen sich heute die molekularen Ursachen für die sehr unterschiedlichen Verläufe bei derselben Krankheit finden. Und es stehen auch bereits Medikamente zur Verfügung, die zielgerichtet an bestimmten, durch spezifische Mutationen hervorgerufenen Veränderungen in den Krebszellen ansetzen. Als Beispiel nannte Prof. Dr. Otmar Wiestler, der Vorstandsvorsitzende des DKFZ, in seinem Vortrag beim Presseworkshop das Herceptin. Dieser gegen den Wachstumsfaktor-Rezeptor EGF auf der Oberfläche der Krebszellen gerichtete Antikörper kann hochwirksam zur Behandlung von Brustkrebs verwendet werden, wenn bestimmte Mutationen vorliegen. Das ist bei etwa einem Viertel der Brustkrebspatientinnen der Fall, und nur bei diesen darf das Therapeutikum eingesetzt werden. Die Kenntnis der genetischen Veränderung ist also Voraussetzung für die Behandlung. „Damit wird es möglich, maßgeschneiderte Behandlungsverfahren zu entwickeln und den Traum der Medizin, der seit Jahrhunderten besteht, wirklich umzusetzen: Für jeden Patienten genau die Behandlung anzubieten, die er und nur er braucht“, sagte Wiestler. In der Krebsmedizin habe die Zukunft einer maßgeschneiderten, personalisierten Diagnostik und Behandlung bereits begonnen.

Abwägung von Nutzen und Kosten „stratifizierender“ Therapie

Als weiteres Beispiel für eine erfolgreiche personalisierte Krebsmedizin führte Prof. Dr. Hagen Pfundner, Vorstand Roche Pharma AG und Geschäftsführer der Roche Deutschland Holding GmbH, das 2011 von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassene Medikament Zelboraf an, das bei malignen Melanomen dann verabreicht werden kann, wenn diese eine bestimmte Einzelmutation im sogenannten BRAF-Gen aufweisen. Erstmals seit dreißig Jahren gebe es damit bei tödlichem schwarzem Hautkrebs Therapiefortschritte. Der Pharmaindustrie gehe es nicht um eine individuelle Therapie für jeden Patienten, sondern um eine „stratifizierende Arzneimitteltherapie“, das heißt um die Identifizierung von Patientengruppen, die von einer Therapie besonders profitieren oder die auszuschließen sind, weil sie besonders starke Nebenwirkungen entwickeln. Pfundner betonte in seinem Vortrag auch, dass durch die kleinere Zielgruppe für den Medikamentenentwickler höhere Kosten entstehen, dass aber die Gesellschaft und die Gesundheitssysteme von der Vermeidung von Fehlbehandlungen Nutzen aus der personalisierten Medizin ziehen. Letzten Endes sei es entscheidend, dass der Patient profitiert. Die Politik trage die Verantwortung, die Rahmenbedingungen für ein funktionierendes Zusammenspiel aller Beteiligten im Gesundheitssystem zu ermöglichen.

Der Wirtschaftswissenschaftler Prof. Dr. Michael Schlander, Gründer und Vorsitzender des Instituts für Innovation und Evaluation im Gesundheitswesen, verwies darauf, dass gesamtgesellschaftlich die Ressourcen nicht unbegrenzt verfügbar sind, und auch gesundheitsökonomische Einsichten letzten Endes den gesellschaftlichen Diskurs nicht ersetzen können, wo die Grenzen für die „soziale Zahlungsbereitschaft“ bei den im Einzelfall oft sehr teuren Krebstherapien liegen. Diese Fragen werden mit der zunehmenden Verfügbarkeit der „personalisierten“ oder „stratifizierten“ Behandlungsoptionen an Relevanz gewinnen.

Gesamtgenomanalysen von Tumoren werden Routine

Für die Durchführung der Gesamtgenomanalysen bei DKFZ-HIPO zeichnet Professor Lichter verantwortlich. Er machte deutlich, dass die Kenntnis der genetischen Veränderungen bei den Tumoren nicht nur dazu führt, dass neue zielgerichtete Medikamente entwickelt werden können, sondern auch bereits existierende Medikamente für Krebsarten eingesetzt werden können, von denen man zuvor gar nicht wusste, dass die betreffende Mutation dort überhaupt eine Rolle spielt.

Immunhistochemische Färbung (HDAC) eines Medulloblastoms. © DKFZ

Seit Langem ist bekannt, dass eine Ursache für das Entstehen chronisch myeloischer Leukämie (CML), eines Blutkrebses, in der Verschmelzung zweier bestimmter Gene infolge eines genetischen Unfalls liegt. Gegen das von diesem Fusionsgen gebildete Protein gibt es ein spezifisches Medikament, mit dem die CML wirksam behandelt werden kann. Ähnliche Fusionsgene wurden jetzt erstmals auch bei Genomsequenzierungen von Medulloblastomen, den häufigsten bösartigen Hirntumoren bei Kindern, nachgewiesen. Eine gezielte Suche nach ähnlichen spezifischen Wirkstoffen, wie sie bei CML eingesetzt werden, für die Behandlung der hoch aggressiven Hirntumoren erscheint daher vielversprechend.

Die Genomsequenzierungen der Medulloblastome erfolgten im Rahmen von PedBrain, einem zum Internationalen Krebsgenom-Konsortium gehörigen Forschungsverbund unter der Federführung des DKFZ (siehe auch Pressemitteilung des DKFZ: „Erbgutanalyse von Hirntumoren soll Behandlung voranbringen“). Koordiniert wird PedBrain von Professor Lichter zusammen mit Professor Roland Eils, Leiter der Abteilung Theoretische Bioinformatik am DKFZ und Direktor der Abteilung Bioinformatik und Funktionelle Genomik der Universität Heidelberg.

Eils, der als einer der Direktoren von DKFZ-HIPO für die Informationsspeicherung und Auswertung der Sequenzdaten verantwortlich ist, baut am BioQuant-Zentrum der Universität Heidelberg eine der weltweit größten Datenspeichereinheiten für die Lebenswissenschaften auf. Sie wird mit der letzten Ausbaustufe die gigantische Speicherkapazität von sechs Petabyte erhalten. Die für die Totalsequenzierungen erforderlichen Datenmengen sind aber auch enorm: Für eine einzige Gesamtsequenz menschlicher DNA mit drei Milliarden Basenpaaren werden drei Terabyte an Speicherplatz benötigt. Hinzu kommt noch einmal die gleiche Speichermenge, um die RNA, mikro-RNAs und das Methylom zu sequenzieren. (Ein Petabyte sind tausend Terabyte oder eine Million Gigabyte. Zum Vergeich: Ein i-Phone benötigt etwa 32 Gigabyte, ein normaler Laptop 80 Gigabyte Speicherplatz.)

NCT Heidelberg © Universitätsklinikum Heidelberg

Die Initiative DKFZ-HIPO, das Heidelberger Zentrum für personalisierte Onkologie, wurde ins Leben gerufen, um die Totalsequenzierung des Genoms von Tumoren in die Klinik zu bringen und aus den Genomdaten die für die Patienten beste Therapie ableiten und entwickeln zu können. Die klinische Onkologie am NCT in Heidelberg ist daher ein entscheidender Teil des Gesamtkonzeptes. In der Abteilung Translationale Onkologie des NCT unter der Leitung von Professor Christof von Kalle erfolgen die patientenbezogene Forschung und Diagnostik und die Umsetzung der analytischen Ergebnisse in Behandlungsempfehlungen für die Krebspatienten. Im Rahmen von DKFZ-HIPO laufen bereits jetzt Projekte zu Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Gehirntumoren und Tumoren des Kindesalters sowie Studien zu unerwarteten Therapieantworten einzelner Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen.

Glossar

  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Eine Base ist ein Bestandteil von Nukleinsäuren. Es gibt vier verschiedene Basen: Adenin, Guanin (Purinabkömmlinge), Cytosin und Thymin bzw. Uracil (Pyrimidinabkömmlinge). In der RNA ersetzt Uracil Thymin.
  • Die vier Basen liegen in der DNA-Doppelhelix immer als Paare vor. Aufgrund der chemischen Struktur ist eine Paarbildung nur zwischen A und T (DNA) bzw. A und U (RNA) sowie C und G möglich. A und T (U) sowie C und G werden deshalb auch als komplementär bezeichnet.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Lytisch zu sein ist die Eigenschaft eines Bakteriophagen, seine Wirtszelle bei der Infektion zu zerstören.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • a) DNA-Sequenzierung ist eine Methode zur Entschlüsselung der Erbinformation durch Ermittlung der Basenabfolge. b) Protein-Sequenzierung ist eine Methode zur Ermittlung der Aminosäurenabfolge.
  • Translation im biologischen Sinn ist der Prozess, bei dem die Basensequenz der mRNA in die Aminosäuresequenz des Proteins übersetzt (translatiert) wird. Dieser Vorgang findet an den Ribosomen statt. Nach der Vorlage eines einzigen mRNA-Moleküls können zahlreiche Proteinmoleküle synthetisiert werde
  • Bioinformatik ist eine Wissenschaft, die sich mit der Verwaltung und Analyse biologischer Daten mit Hilfe modernster Computertechnik, befasst. Dient derzeit hauptsächlich zur Vorhersage der Bedeutung von DNA-Sequenzen, der Proteinstruktur, des molekularen Wirkmechanismus und der Eigenschaften von Wirkstoffen. (2. Satz: mwg-biotech)
  • HTS steht für Hochdurchsatzverfahren; mit diesem automatisierten Verfahren kann in kurzer Zeit eine sehr hohe Anzahl von Wirkstoffen auf ihre biologische Wirksamkeit geprüft werden.
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Die Computertomographie (CT) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Dabei werden Röntgenaufnahmen aus verschiedenen Richtungen gemacht und anschließend rechnerbasiert ausgewertet, um ein dreidimensionales Bild zu erhalten.
  • Ein Melanom ist eine Entartung der Pigmentzellen der Haut (Melanozyten). Die bösartige Form, das sogenannte maligne Melanom, wird auch schwarzer Hautkrebs genannt und ist ein Tumor, der tendenziell schon früh Tochtergeschwulste (Metastasen) bildet und daher als äußerst gefährlich gilt.
  • Der Epidermale Wachstumsfaktor (Abk. EGF für Epidermal Growth Factor) ist ein Protein, das als Signalmolekül bei der Einleitung der Zellteilung auftritt. Das EGF-Protein bindet dabei an Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die als Epidermal Growth Factor Receptors (EGFRs) bezeichnet werden. Das Zusammenspiel von EGF mit seinen Vorläuferproteinen und Rezeptoren gehört zu den bestuntersuchten Signaltransduktionswegen im Bereich der Krebsforschung.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
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