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Durchbruch in der Therapie der Hepatitis C

Auf dem Internationalen Leberkongress 2011 wurden neue, unmittelbar vor der Markteinführung stehende Medikamente zur Behandlung der chronischen Virushepatitis C vorgestellt: Von neuartigen Protease-Inhibitoren erhofft man sich einen entscheidenden Durchbruch in der Bekämpfung dieser schwierigen Krankheit. Die Therapie stellt aber auch an Ärzte und Patienten eine neue Herausforderung.

In Deutschland sind rund eine halbe Million Menschen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert, weltweit sind es sogar etwa 170 Millionen, fast fünfmal so viele wie mit HIV infiziert sind. Viele der Hepatitis-C-Erkrankten wissen es aber nicht, weil Leberkrankheiten nicht schmerzen und erst spät zu ziemlich unspezifischen Symptomen wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Schwäche, Müdigkeit und Fieber führen. In vielen Fällen nimmt die hauptsächlich durch Blutkontakt übertragene Virusinfektion einen chronischen Verlauf. Wird sie nicht rechtzeitig behandelt, besteht die Gefahr, dass sich eine Leberzirrhose entwickelt, aus der Leberzellkrebs („hepatocellular carcinoma“, HCC) entstehen kann. Das HCC gehört weltweit zu den fünf häufigsten Karzinomen des Mannes.

Hepatitis-C-Infektionen in Europa © Esteban et al. 2008, modifiziert Janssen-Cilag
In Europa beobachtet man in den letzten Jahrzehnten einen dramatischen Anstieg von Leberkrebs; so hat sich in Deutschland die Zahl der Todesfälle seit den 1970er Jahren mehr als verdoppelt. Chronische Hepatitis C ist in Europa der häufigste Grund für eine Lebertransplantation. „Deshalb ist es so wichtig, Lebererkrankungen in einem frühzeitigen Stadium zu diagnostizieren“, sagte Professor Michael Manns, der Vorstandsvorsitzende der Deutschen Leberstiftung und einer der international führenden Experten für Leberkrankheiten, anlässlich des Internationalen Leberkongresses. Der Kongress fand vom 30. März bis 3. April 2011 in Berlin statt. Professor Manns betonte die Wichtigkeit einer besseren Früherkennung: „So sollte die Bestimmung der Leberwerte, speziell des diagnostisch wichtigen GPT-Wertes beim Hausarzt häufiger in Anspruch genommen werden und zum Beispiel beim Check-Up 35 und in den Krebsvorsorgeuntersuchungen integriert sein.“ Eine frühe Diagnose einer Lebererkrankung über zu hohe Leberwerte könne die steigende Zahl der Fälle von Leberzirrhose und Leberzellkrebs minimieren.
Stadien einer chronischen Lebererkrankung © Deutsche Leberstiftung

Keine HCV-Impfung verfügbar

Im Gegensatz zu der durch einen ganz anders gearteten Virustyp verursachten Hepatitis B, gegen die es eine wirksame und bei uns standardmäßig bei Kleinkindern durchgeführte Impfung gibt, existiert gegen Hepatitis-C-Infektionen bisher kein Impfstoff. In einem früheren Artikel „Gegen chronische Leberentzündungen und Leberkrebs“ vom 29.11.2010 hatten wir berichtet, dass die Arbeitsgruppen von Prof. Ralf Bartenschlager und Dr. Volker Lohmann, Universitätsklinikum Heidelberg, sowie Prof. Robert Thimme, Universitätsklinikum Freiburg, Mechanismen entschlüsselt haben, die für eine erfolgreiche Immunantwort gegen eine HCV-Infektion entscheidend sind und Wege zur Entwicklung eines Impfstoffs eröffnen könnten. Die Voraussetzungen wurden mit der Entwicklung eines Zellkultursystems zur Vermehrung von HCV (das „HCV Replicon System“) durch die Heidelberger Wissenschaftler geschaffen. Wann jedoch ein wirksamer Impfstoff zur Verfügung stehen wird, ist bisher nicht absehbar.

Lebersonografie zur Diagnose einer Leberkrankheit. © Deutsche Leberstiftung

In Ermangelung einer Impfung ist die Elimination des Virus durch medikamentöse Behandlung von höchster Wichtigkeit. Das therapeutische Ziel besteht darin, dass auch sechs Monate nach Abschluss der Behandlung kein HCV im Blut nachweisbar ist (sogenannte „sustained virological response", SVR).  Erreicht man durch erfolgreiche Therapie eine SVR, so können Spätstadien der Erkrankung wie Leberversagen oder Leberkrebs vermieden werden. Oft versagt die Therapie aber - sei es, dass die Viruslast bei den Patienten nur anfangs geringfügig abnimmt und dann erhalten bleibt („Null-Responder" und „Partial-Responder"), oder aber, dass die Viren zunächst ganz unter die Nachweisgrenze verschwinden, dann aber noch während der Therapie oder während der Nachbeobachtungszeit ein Rückfall bei den Patienten („Relapser") erfolgt.

Genetische Vielfalt

Ursache für das Therapieversagen ist die hohe genetische Variabilität und Mutationsrate des Virus, durch die es entweder auf die Medikamente gar nicht anspricht oder eine Resistenz dagegen entwickelt. Man hat bis jetzt bereits sechs verschiedene Genotypen mit über 50 Subtypen von HCV identifiziert; weitere Genotypen werden gegenwärtig erforscht. In Europa ist der Genotyp 1 am häufigsten zu finden; unglücklicherweise ist er auch am schwierigsten zu behandeln.

Standardtherapie bei chronischer Hepatitis C ist zur Zeit eine Kombination aus pegyliertem Interferon alpha und Ribavirin. Das Interferon, ein immunstimulierendes, antivirales Glykoprotein, wird in pegylierter Form langsamer abgebaut und bleibt so länger im Blut des Patienten wirksam. Ribavirin ist ein synthetisches antivirales Nukleosid-Analogon. In der Kombination der beiden Medikamente kann bei einem strengen Dosierungsschema eine Vermehrung von HCV verhindert werden. Durch die Behandlung, die über 48 Wochen durchgeführt werden muss, werden sowohl infizierte als auch gesunde Körperzellen angegriffen, und es kann zu kräftigen Nebenwirkungen kommen (zum Beispiel Fieber, grippeähnliche Symptome, Depressionen). Entsprechend schwer fällt es den Patienten, die Therapie über so lange Zeit genau einzuhalten (Therapietreue oder „Compliance“).

Neue Virusprotease-Inhibitoren

Bei Infektionen mit HCV Genotyp 1 erreicht diese aktuelle Kombinationstherapie bei über der Hälfte der Patienten keine SVR. Es war daher eine Sensation, als auf der 46. Jahrestagung der „European Association for the Study of the Liver” (EASL), dem weltgrößten Leberkongress, die Abschlussergebnisse von klinischen Phase-III-Studien mit neuen Kombinationstherapien zur Behandlung von Hepatitis-C-Patienten vorgestellt wurden. Dabei wurden neuartige Inhibitoren (Telaprevir und Boceprevir) eingesetzt, die eine für den Infektionszyklus von HCV notwendige Protease blockieren. Diese Protease-Inhibitoren verhinderten die Vermehrung des Virus, wenn sie zusätzlich zu Interferon alpha und Ribavirin verabreicht wurden. Die Daten zeigten, dass eine SVR bei vielen Patienten erzielt werden konnte, die bei alleiniger Gabe von Interferon alpha und Ribavirin bisher als Null- oder Partial-Responder bzw. Relapser identifiziert worden waren. Man rechnet, dass die Ausheilungsraten für Patienten, die mit HCV Genotyp 1 infiziert sind, in Zukunft um etwa 30 Prozent höher liegen werden, was als ein Durchbruch in der HCV-Therapie gewertet wird. Die Zulassung und Markteinführung von Telaprevir und Boceprevir wird noch für dieses Jahr erwartet.

Die beiden Protease-Hemmer sind sogenannte „Direct-acting antivirals“ (DAAs), die direkt die Virusreplikation blockieren. Dennoch verbietet sich, sie für die Therapie als alleinige Medikamente einzusetzen, weil wegen der hohen Mutationsrate des Virus die Gefahr besteht, dass es sonst schnell zu Resistenzen kommt, erklärte Professor Manns. Die mit beträchtlichen Nebenwirkungen behaftete Kombinationstherapie, bestehend aus Protease-Hemmern, pegyliertem Interferon alpha und Ribavirin, die nach einem genauen Zeitplan eingenommen werden müssen, stellt aber an Ärzte und Patienten enorme Herausforderungen. Wenn die innerhalb von klinischen Studien erfolgende strenge Kontrolle wegfällt, stellt die Compliance der Patienten ein großes Problem dar. Organisationen wie die Deutsche Leberhilfe e.V. arbeiten mit Patienten und lokalen Selbsthilfegruppen ebenso wie mit Fachärzten und Ärzteverbänden zusammen, um durch Beratung, Schriften und Aufklärungskampagnen über die Potenziale und Einschränkungen der Behandlung der Leberkrankheiten umfassend und für Patienten und ihre Angehörigen in verständlicher Sprache zu informieren.

Glossar

  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Glykoproteine sind Proteine, welche noch Polysaccharidketten (Mehrfachzucker) gebunden haben (N-Acetylhexosamine, Galaktose, Mannose, Glucose).
  • Interferone sind drei Arten eng verwandter Proteine (a, b- und g-Interferon), die bei einer Virusinfektion von unterschiedlichen Zellen ausgeschüttet werden. Sie verhindern die Virusvermehrung. Interferone werden auch bei der Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Ein Nukleosid ist eine stickstoffhaltige Base (z. B. Adenin, Guanin, Thymin, Cytosin, Uracil), an die ein Zuckermolekül gebunden ist.
  • Ein Replikon ist eine Einheit von Genen, die an einem Stück repliziert, d.h. bei der Replikation ohne Unterbrechung abgelesen, werden. Sie haben daher nur einen Replikationsursprung.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • HIV ist die Abkürzung für Humaner Immundefizienz Virus, dem Auslöser von AIDS. Dabei handelt es sich um einen Retrovirus, dessen genetisches Material aus RNA besteht.
  • Eine Zellkultur ist ein Pool von gleichartigen Zellen, die aus mehrzelligen Organismen isoliert wurden und in künstlichem Nährmedium für Forschungsexperimente im Labor (in vitro) gehalten werden.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • Pegylierung ist eine chemische Modifikation einer Substanz, durch die eine meist lange Polyethylenglykol-Kette (PEG-Kette) angehängt wird. Dadurch ändern sich die Eigenschaften der Substanz , wie z.B. die Löslichkeit in Wasser.
  • Analogon ist meist ein Bezeichnung für funktionell gleichwertige Wirkstoffe, die aber strukturell verschieden sind.
  • Im pharmakologischen Zusammenhang bezeichnet die Elimination einer Substanz die Vorgänge, die zu einer Abnahme der Substanz in einem Organismus führen.
  • Der Genotyp (Erbbild) repräsentiert die genetische Ausstattung eines Organismus.
  • Eine Hepatitis ist eine Entzündung des Lebergewebes mit nachfolgender Zellschädigung. Sie macht sich zunächst durch grippale Erscheinungen bemerkbar, wie Glieder- und Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Druck in der Magen- und Lebergegend und Fieber, später gehört die Gelbsucht zur Symptomatik. Verantwortlich dafür können Viren, Bakterien oder Parasiten sein, ebenso wie Autoimmunerkrankungen, Medikamente, Alkohol oder Chemikalien. Häufigste Ursache sind jedoch Viren, wobei man fünf Virustypen unterscheidet, die mit den Buchstaben A, B, C, D und E bezeichnet werden.
  • Als Transplantation bezeichnet man die Verpflanzung eines Transplantates (Zellen, Gewebe Organe). Es gibt verschiedene Transplantationsarten, die sich nach Herkunft, Funktion und Ort einteilen lassen. So wird bei einer xenogenen Transplantation ein Organ einer anderen Art transplantiert, während dagegen bei einer allogenen der Spender von einer Art stammt. Daneben gibt es noch die autologe Transplantation, bei der Spender und Empfänger dasselbe Individuum sind. Ist der Spender der eineiige Zwilling so spricht man von einer syngenen Transplantation. Eine alloplastische Transplantation wird das Transplantieren von künstlichem Material genannt. Bei Transplantationen werden Immunsuppressiva verabreicht, um die natürliche Abwehrreaktion des Körpers gegenüber Fremdstoffen zu unterbinden und damit das Transplantat im Körper zu erhalten. Die Zulässigkeit der Organspenden wird durch das Transplantationsgesetz (TPG) seit 1997 in Deutschland geregelt. Tritt Hirntod ein, muss ein Familienangehöriger der Entnahme zustimmen oder ein entsprechender Organspendeausweis des Spenders vorliegen. Am Häufigsten werden heutzutage Niere, Augenhornhaut, Herz und Leber transplantiert.
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