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Ein Marker zur Erkennung von aggressivem Prostatakrebs

Eine Überexpression des Proteins BAZ2A, das epigenetische Veränderungen bei Prostatakrebs bewirkt, zeigt das Potenzial der Tumorzellen zur Metastasenbildung an. Forscher aus Heidelberg, Zürich und Hamburg haben dies nachgewiesen. Das könnte der für eine Therapieentscheidung dringend gesuchte prognostische Marker sein, um einen aggressiv wachsenden Prostatakrebs von einem mit geringem Risiko zu unterscheiden.

Prof. Dr. Christoph Plass, Leiter der Abteilung für Epigenomik und Krebsrisikofaktoren, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg. © DKFZ

Bei über 60.000 Männern in Deutschland jährlich wird Prostatakrebs diagnostiziert; 10.000 bis 15.000 davon sterben an seinen Folgen. Damit ist er die häufigste maligne Tumorerkrankung und zweithäufigste Krebstodesursache von Männern in unserem Land. Da Prostatakrebs vor allem im höheren Alter auftritt, werden sich diese Zahlen in den nächsten zwanzig Jahren aufgrund der demografischen Veränderungen voraussichtlich verdoppeln. Generell gilt: Je früher ein Krebs erkannt wird, umso besser sind die Heilungschancen; deswegen werden regelmäßige Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung dringend empfohlen. Doch beim Prostatakrebs gibt es ein Problem.

Bei nahezu allen Männern in fortgeschrittenem Alter findet man, wenn man danach sucht, ein Prostatakarzinom. Meist verursacht es keine größeren Beschwerden und wächst auch unbehandelt so langsam, dass die Lebenserwartung der Betroffenen nicht durch den Tumor verringert wird. Systematische Untersuchungen an verstorbenen Männern zeigten, dass etwa 30 Prozent der Fünfzigjährigen einen latenten (während des Lebens nicht nachgewiesenen) Prostatakrebs hatten – bei den Achtzigjährigen waren es fast 100 Prozent. Nur bei einer vergleichsweise geringen Zahl von Männern wächst der Tumor aggressiv, bildet Metastasen und muss unbedingt behandelt werden. Wie aber kann man ein langsam wachsendes Niedrigrisiko-Prostatakarzinom von einem aggressiven „potenziellen Killer“ unterscheiden?

Prof. Dr. Richard S. Ablin, Entdecker und Kritiker des PSA-Tests. © University of Arizona

Bislang gibt es keine verlässliche Antwort auf diese Frage. Der von Urologen in der ganzen Welt empfohlene und vielfach angewendete PSA-Test, das heißt die Messung der Konzentration an „Prostata-spezifischem Antigen“ im Blut, ist heftig umstritten; über die Gefährlichkeit des Prostatakarzinoms kann er keine Aussagen liefern (siehe Textbox unten). In einer jetzt von Wissenschaftlern aus Heidelberg, Zürich und Hamburg in der renommierten Fachzeitschrift Nature Genetics veröffentlichten Studie wird erstmals ein Merkmal beschrieben, das mit dem Grad der Bösartigkeit von Prostatakarzinomen korreliert ist. Diese Entdeckung könnte der dringend gesuchte Biomarker sein, um das Prostatakrebs-Problem zu lösen.

Das Prostatakrebs-Methylom

Die meisten fortgeschrittenen, aggressiven Tumoren zeichnen sich durch eine große Zahl und Vielfalt an genetischen Defekten aus. Doch gerade beim Prostatakarzinom findet man vergleichsweise wenige derartige Mutationen. „Wir vermuteten daher, dass Prostatakrebs vor allem durch veränderte epigenetische Merkmale angetrieben wird, also solche chemische Veränderungen am Erbgut, die nicht die Basensequenz der DNA betreffen“, erklärte Christoph Plass vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), einer der Leiter der aktuellen Arbeit. Über epigenetische Modifikationen wie Methylierungen der DNA-Base Cytosin, können Gene an- oder abgeschaltet und sogar stabil über Zellteilungen hinweg an die Tochterzellen weitergegeben werden. Etwa acht Prozent aller menschlichen Gene können epigenetisch verändert sein. In Krebszellen kommen solche Veränderungen besonders häufig vor, aber lange konnte man sich keinen Reim über die Verteilungsmuster dieser Modifikationen machen. Plass und seine Kollegen analysierten daraufhin die DNA-Sequenzdaten von tausenden Tumorgewebsproben in der Literatur. Die Forscher zeigten, dass viele Mutationen in epigenetischen Regulatorgenen gefunden wurden. Diese Mutationen haben das Potenzial, im ganzen Genom Hunderte von Genen gezielt zu deregulieren.

Quantitative DNA-Methylierung der Promoter-Region des DAPK1-Gens. N steht für Normalgewebe, T für Tumorgewebe. Die Darstellung der Methylierungshäufigkeiten reicht von 0 % (hellgelb) bis 100 % (dunkelblau). DAPK1 („Death-associated protein kinase 1“) ist ein Enzym des Apoptose-Signalwegs. © C. Plass, DKFZ

In ihrer neuen Studie zum Prostatakrebs untersuchten die Forscher systematisch das „Methylom“, das heißt die Gesamtheit der Methylierungen im Genom. Diese Methylierungen sind keineswegs zufällig verteilt; vielmehr gibt es sogenannte differenziell-methylierte Regionen der DNA, die fast allen Prostatatumoren gemeinsam sind. Bei der Suche nach den Ursachen der unterschiedlichen Methylierungsmuster von gesunden Zellen und Tumorzellen stießen die Wissenschaftler auf das Protein BAZ2A. Von diesem wusste man bisher, dass es die Stilllegung von ribosomalen RNA-Genen bewirkt und so die Produktion der Ribosomen unterdrückt und die Lebensfähigkeit von Zellen beeinträchtigt.

Paradoxerweise wird in Prostatakrebs-Zellen durch BAZ2A das für Krebs charakteristische Wachstum der Zellen aufrechterhalten; wenn man das Protein ausschaltete, verlangsamte sich das Zellwachstum. Je höher die Konzentration an BAZ2A, umso stärker waren Eigenschaften ausgeprägt wie eine erhöhte Beweglichkeit der Prostata-Krebszellen oder die Fähigkeit, in umliegendes Gewebe einzudringen. Dies deutet darauf hin, dass sich eine BAZ2A-Überproduktion auf die Aggressivität und Metastasierungsfähigkeit des Prostatakrebses auswirkt.

Durch molekulares Profiling der Tumorzellen wurde gezeigt, dass BAZ2A zahlreiche Protein-kodierende Gene reguliert und direkt mit EZH2 (ebenfalls ein epigenetisches Regulatorprotein) bei der Stilllegung von Genen zusammenwirkt, die in Metastasen unterdrückt sind. Die Analysen des Tumorgewebes von 7.682 Personen mit Prostatakrebs ergaben, dass der BAZ2A-Gehalt umso höher war, je weiter fortgeschritten das Tumorwachstum bei der Diagnose und je häufiger Metastasen gebildet waren. Auch mit hohen, durch Rezidive und Metastasen bedingten PSA-Werten war die BAZ2A-Expression korreliert (siehe Textbox).

Wie Plass erklärte, hat BAZ2A offenbar einen direkten Einfluss auf das metastatische Potenzial der Tumorzellen und kann deutliche Hinweise auf den Verlauf der Krankheit liefern. Wenn sich die Ergebnisse auch klinisch bestätigen lassen, hätte man endlich den dringend gesuchten Marker, um einen aggressiv wachsenden Prostatakrebs von einem mit geringem Risiko zu unterscheiden.

Über die Aussagekraft des PSA-Tests

Das Prostata-spezifische Antigen (PSA), ein von der Vorsteherdrüse in die Samenflüssigkeit sezerniertes Enzym, ist zwar gewebespezifisch, nicht aber krebsspezifisch, worauf sein Entdecker, der amerikanische Pathologe Richard S. Ablin immer wieder hingewiesen hat. Jede Angabe über einen Grenzwert, der als Hinweis auf einen möglichen Krebs dienen könnte, ist Ablin zufolge willkürlich. Es kann sehr wohl sein, dass eine Person mit einem PSA-Wert von 15 ng/ml kein Karzinom hat, eine mit einem Wert von 3 ng/ml aber sehr wohl. Bei der Hälfte aller auf die Prostata begrenzten Tumoren und selbst bei einem Drittel der invasiv wachsenden Tumoren ist die PSA-Konzentration im Serum nicht erhöht. Ein Anstieg des PSA-Wertes über einen längeren Zeitraum ist jedoch ein Warnzeichen und muss genau beobachtet werden – am besten, wie das Universitätsklinikum Heidelberg empfiehlt, in Verbindung mit einer jährlichen Untersuchung, die auch Ultraschalldiagnostik und einen körperlichen Check umfasst (siehe Link rechts). Unbestritten ist, dass der PSA-Test für diagnostische Zwecke nützlich sein kann, etwa als Marker für das Wachsen von Rezidiven und Metastasen nach der Operation.

Ob ein PSA-Screening routinemäßig für eine Krebsfrüherkennung eingesetzt werden soll, wird gegenwärtig mit großer Erbitterung diskutiert. Während die amerikanische PLCO-Studie keine Überlebensvorteile für Patienten mit einer PSA-Testung im Rahmen der Vorsorge nachweisen konnte, kam die europäische ERSPC-Studie zum Ergebnis, dass die Wahrscheinlichkeit, an einem Prostatakarzinom zu versterben, durch den Test um 20 Prozent gesenkt werden konnte – allerdings „mit einem hohen Risiko der Überdiagnose.“ Das heißt, ein bösartiger Tumor wurde diagnostiziert, wo keiner war. Sehr oft bedeutete das eine chirurgische Behandlung mit lebensverändernden Nebenwirkungen wie Impotenz und Inkontinenz. Um ein einziges Leben durch PSA-Screening zu retten, mussten laut ERSPC-Studie 1.410 Männer getestet und 48 zusätzliche Prostatakrebs-Fälle behandelt werden. Die Bitterkeit der Kontroverse um das PSA-Screening erklärt sich aus den damit verbundenen Geschäftsinteressen; bis heute haben sich in den USA über 30 Millionen Männer dem PSA-Test unterzogen. In seinem gerade erschienenen Buch („The Great Prostate Hoax - How Big Medicine Hijacked the PSA Test and Caused a Public Disaster“; Palgrave Macmillan 2014) fordert Ablin vehement die Beendigung des „unangemessenen Einsatzes des PSA-Screenings in der gesamten männlichen Bevölkerung über 50 Jahre. Dadurch könnten Milliarden Dollar eingespart und Millionen Männern überflüssige, die Gesundheit stark beeinträchtigende Behandlungen erspart werden.“ In Deutschland werden die Kosten von den gesetzlichen Kassen zwar für das PSA-Screening nicht erstattet, wohl aber, wenn der Verdacht auf Prostatakrebs oder die Nachverfolgung der Behandlung den Test erforderlich machen.

Publikationen:
Gu
L, Frommel SC, Oakes C, Simon R, Grupp K, Gerig CY, Bär D, Robinson MD, Baer C, Weiss M, Gu Z, Schapira M, Kuner R, Sültmann H, Provenzano M, ICGC Project on Early Onset Prostate Cancer, Yaspo M-L, Brors B, Korbel J, Schlomm T, Sauter G, Eils R, Plass C, Santoro R: BAZ2A (TIP5) is involved in epigenetic alterations in prostate cancer and its overexpression predicts disease recurrence. Nature Genetics 47, 22-30 (2015)

Plass C, Pfister SM, Lindroth AM, Bogatyrova O, Claus R, Licher P: Mutations in regulators of the epigenome and their connections to global chromatin patterns of cancer. Nature Reviews Genetics 14, 765-780 (2013)

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Eine Base ist ein Bestandteil von Nukleinsäuren. Es gibt vier verschiedene Basen: Adenin, Guanin (Purinabkömmlinge), Cytosin und Thymin bzw. Uracil (Pyrimidinabkömmlinge). In der RNA ersetzt Uracil Thymin.
  • Cytosin (Abkürzung: C) ist ein Bestandteil (eine Base) der Nukleinsäuren und ein Pyrimidin-Abkömmling.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Regulatorgene regulieren die Expression eines anderen Gens.
  • Das Ribosom ist Protein-Nukleinsäurekomplex zur Proteinbiosynthese unter Verwendung von mRNA als Vorlage.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Screening kommt aus dem Englischen und bedeutet Durchsiebung, Rasterung. Man versteht darunter ein systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um innerhalb einer großen Anzahl von Proben oder Personen bestimmte Eigenschaften zu identifizieren. In der Molekularbiologie lässt sich so z.B. ein gewünschter Klon aus einer genomischen Bank herausfiltern.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • Der Prostatakrebs ist ein bösartiger Tumor der Vorsteherdrüse.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Die Prostata oder Vorsteherdrüse ist eine männliche Geschlechtsdrüse, die ein Sekret produziert, das bei der Ejakulation in die Harnröhre abgegeben wird und sich dort mit dem Samen vermischt.
  • Die Pathologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Erforschung und Lehre von den Ursachen, der Entstehung, der Verlaufform und der Auswirkungen von krankhaften Symptomen sowie von Missbildungen beschäftigt.
  • Das Sezernieren einer Substanz oder Flüssigkeit ist das Absondern dieser Substanz oder Flüssigkeit aus einem Gewebe oder aus Zellen, meist ohne dass eine Drüse vorhanden ist.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.
  • Methylierung ist die Einführung von Methylgruppen in organische Verbindungen.
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