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Ein Nasenspray zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen

Heidelberger Neurowissenschaftler haben die wissenschaftlichen Grundlagen für ein Nasenspray geschaffen, mit dem die Dendriten der Nervenzellen stabilisiert und damit Nervenschäden und Funktionsverluste des Gehirns nach einem Schlaganfall abgeschwächt werden. Dafür wurden Prof. Dr. Hilmar Bading und sein Team mit dem Innovationspreis 2016 der BioRegionen ausgezeichnet. Um die Entwicklung eines marktfähigen Medikaments zu beschleunigen, gründeten sie im Frühjahr 2016 die Firma FundaMental Pharma.

Glossar

  • Biotechnologie ist die Lehre aller Verfahren, die lebende Zellen oder Enzyme zur Stoffumwandlung und Stoffproduktion nutzen.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Genexpression ist der Begriff für die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) erkranken die Vorderhornzellenn im Rückenmark. Nervenimpulse, die vom Gehirn ausgehen, können so nicht mehr zur Muskulatur weitergeleitet werden. Es kommt zur nicht aufzuhaltenden Muskellähmung am ganzen Körper, einschließlich der Atemmuskulatur.
  • Angiogenese bezeichnet das Wachstum von kleinen Blutgefäßen (Kapillaren) aus einem vorgebildeten Kapillarsystem. Es ist ein Prozess, durch den neue Blutgefäße zur Versorgung von Zellen, Organen und Gewebe gebildet werden (auch von Tumoren).
  • Neuron ist der Fachausdruck für Nervenzelle. Diese besteht aus einem Zellkörper, einem Axon und Dendriten.
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Eine Zellkultur ist ein Pool von gleichartigen Zellen, die aus mehrzelligen Organismen isoliert wurden und in künstlichem Nährmedium für Forschungsexperimente im Labor (in vitro) gehalten werden.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Der Epidermale Wachstumsfaktor (Abk. EGF für Epidermal Growth Factor) ist ein Protein, das als Signalmolekül bei der Einleitung der Zellteilung auftritt. Das EGF-Protein bindet dabei an Rezeptoren auf der Zelloberfläche, die als Epidermal Growth Factor Receptors (EGFRs) bezeichnet werden. Das Zusammenspiel von EGF mit seinen Vorläuferproteinen und Rezeptoren gehört zu den bestuntersuchten Signaltransduktionswegen im Bereich der Krebsforschung.
  • Die Neurowissenschaften sind ein Sammelbegriff für Disziplinen der Biologie, Psychologie und Medizin, die sich mit dem Aufbau und der Funktionsweise von Nervensystemen befassen und die Störungen und Krankheiten dieser Systeme untersuchen.
  • Der Hippocampus ist ein evolutionär gesehen alter Bestandteil des Gehirns und zentrale Schaltstation des sogenannten limbischen Systems. Im Hippocampus werden sensorische Informationen verarbeitet und neue Erinnerungen geformt. Er hat große Bedeutung für die Überführung von Gedächtnisinhalten aus dem Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis. Außerdem ist der Hippocampus wichtig für die räumliche Orientierung.
  • Unter Degeneration verstehet man in einem medizinisch-biologischen Sinn die Rückbildung und den Verfall von Zellen, Geweben oder Organen.
  • Die Neurologie ist ein Teilgebiet der Medizin und befasst sich mit den Erkrankungen des Nervensystems.
  • Synapsen sind die Kontaktstellen zwischen Nervenzellen untereinander bzw. Nervenzellen und anderen Zellen (z.B. Muskelzellen). In chemischen Synapsen wird ein ankommender elektrischer Impuls der Nervenzelle in ein chemisches Signal umgewandelt: Es werden sogenannte Neurotransmitter ausgeschüttet, die wiederum die Zielzelle zur Erzeugung eines elektrischen Impulses anregen.
  • Glutamat ist eine Aminosäure und damit Baustein von Eiweißen. Im zentralen Nervensystem ist Glutamat außerdem der wichtigste erregende Neurotransmitter (Botenstoff). Es wird dort in den Synapsen der Nervenzellen freigesetzt und bindet an spezifische Glutamat-Rezeptoren.
  • Neurotransmitter sind biochemische Botenstoffe, die an der Synapse, der Kontaktstelle zwischen Nervenzelle und Zielzelle, ausgeschüttet werden und so für die Signalweiterleitung sorgen. Die Ausschüttung der Transmittermoleküle wird durch ankommende elektrische Impulse (Aktionspotenziale) in der Nervenzelle veranlasst. Die Neurotransmitter binden nach der Ausschüttung an spezifische Rezeptoren in der Membran der nachgeschalteten Zielzelle und lösen dadurch wiederum ein Aktionspotenzial aus.
  • Die Pharmakologie ist eine Wissenschaft, die sich mit der Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und Organismen befasst. Dabei gibt es zwei Verfahren zur Beurteilung: Die Pharmakokinetik beschreibt die Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Wirkstoffs, die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung des Arzneimittels im Organismus.
  • Demenz ist eine neuronale Erkrankung, bei der es zu einer fortschreitenden Einschränkung der Leistungsfähigkeit des Gehirns kommt. Betroffen sind vor allem das Kurzzeitgedächtnis, das Denkvermögen, die Sprache und die Motorik. Nur bei einigen Formen verändert sich auch die Persönlichkeitsstruktur.
  • Die Neurobiologie beschäftigt sich hauptsächlich mit den molekularen und zellbiologischen Strukturen und Funktionen des Nervensystems.
  • Die Alzheimer-Krankheit (auch Morbus Alzheimer genannt) ist eine langsam fortschreitende Demenz-Erkrankung, die sich in einer immer stärkeren Abnahme der Hirnfunktionen äußert. Sie tritt vor allem im Alter auf. Die Hauptursache von Alzheimer sind intrazelluläre Ablagerungen eines Fragments des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP), wodurch es zu einem zunehmenden Verlust von Nervenzellen und damit der Gehirnmasse kommt. Die Betroffenen zeigen anfangs nur eine geringfügigen Vergesslichkeit. In späteren Stadien sind vor allem die Sprache, das Denkvermögen und das Gedächtnis beeinträchtigt. Im Endstadium der Krankheit kommt es schließlich zu einem vollständigen Verlust des Verstandes sowie der Persönlichkeit der betroffenen Personen.
  • NMDA-Rezeptoren sind spezielle Glutamatrezeptoren im Gehirn, die sowohl durch die Bindung des körpereigenen Neurotransmitters Glutamat als auch durch Bindung des synthetischen N-methyl-D-aspartats (NMDA) aktiviert werden können. Durch ihre spezielle Funktionsweise spielen sie eine besondere Rolle in den Lern- und Gedächtnisvorgängen des Gehirns.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
  • Als Endothelzellen werden die Zellen der inneren Wand von Lymph- und Blutgefäßen bezeichnet. Sie bilden eine regulierbare semi-permeable Barriere zwischen Gefäßlumen und Gewebe.
Prof. Dr. Hilmar Bading, Geschäftsführender Direktor des Interdisziplinären Zentrums für Neurowissenschaften und Leiter des Instituts für Neurobiologie, Universität Heidelberg. © privat

Die Nervenzellen (Neurone) des Gehirns besitzen zahlreiche bäumchenartig verzweigte Fortsätze, die Dendriten, mit denen Verbindungen zu anderen Neuronen hergestellt werden. Bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen sind diese Verästelungen vereinfacht und verkürzt. Die Reduktion der dendritischen Bäumchen kann mit dem Verlust der kognitiven Fähigkeiten einhergehen. Eine Forschergruppe unter der Leitung des Neurobiologen Hilmar Bading am Interdisziplinären Zentrum für Neurowissenschaften (IZN) der Universität Heidelberg hat als ein für die Regulation der neuronalen Verzweigungen entscheidendes Molekül das Signalprotein VEGFD („vascular endothelial growth factor D“) identifiziert. Dieses war bereits als Wachstumsfaktor für die Angiogenese – die Entstehung von Blut- und Lymphgefäßen – besonders auch bei der Bildung von Krebsmetastasen bekannt. Im Nervensystem aber ist VEGFD wesentlich daran beteiligt, dass die Dendriten mit ihren komplexen Verzweigungen erhalten bleiben – es dient als „Dendritenstabilisator“.

Calcium als zentraler Schalter im Zellkern von Nervenzellen

Bading und seine Mitarbeiter haben gezeigt, dass Calcium im Zellkern ein zentraler Schalter ist, der sowohl das Überleben der Nervenzellen als auch kognitive Fähigkeiten, wie zum Beispiel die Bildung des Langzeitgedächtnisses, reguliert. An Neuronen in Zellkultur aus dem Hippocampus (einer Gehirnregion, die unter anderem für die Gedächtnisbildung entscheidend ist) konnten die Forscher den komplexen Signalweg für den Kern-Calcium-Schalter aufklären. Der auf einen Nervenimpuls hin freigesetzte Neurotransmitter Glutamat aktiviert an den Synapsen der Neurone die sogenannten NMDA-Rezeptoren, die daraufhin als Kanäle für Calcium durch die Zellmembran dienen. Das einströmende Calcium wird an Calmodulin gebunden und aktiviert im Zellkern über eine Kaskade von Enzymen ein spezielles Genexpressionsprogramm (das CREB/CBP-Transkriptionssystem), wodurch Gene angeschaltet werden, die für die Bildung des Langzeitgedächtnisses und für das Überleben der Neurone notwendig sind. Eines dieser Gene kodiert für VEGFD, der die Aufrechterhaltung der Dendriten gewährleistet.

Ein „green fluorescent protein“-exprimierendes Neuron mit zahlreichen, weit verzweigten Dendriten. Organtypische Gewebeschnittkultur aus dem Hippocampus einer neugeborenen Maus. © Daniela Mauceri, IZN

Wie die Heidelberger Wissenschaftler auch nachgewiesen haben, wird das von den synaptischen NMDA-Rezeptoren induzierte „Kern-Calcium-Signal“ zur Transkription von VEGFD und anderen Genen bei Schlaganfall und auch bei langsam verlaufenden Neurodegenerationen wie Alzheimer durch einen zweiten Calciumsignalweg gestört, der über die Aktivierung extrasynaptischer NMDA-Rezeptoren verläuft. Er führt zur Abschaltung des CREB/CBP-Transkriptionssystems und zur Reduktion der Expression von Kern-Calcium Zielgenen, insbesondere des Dendritenstabilisators VEGFD. Eine Verkümmerung der Dendriten, der Zelltod und der Verlust vitaler Hirnfunktionen sind die Folge.

Diese Arbeiten bilden die wissenschaftliche Grundlage für einen neuen Weg zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Bading und seine Mitarbeiter, darunter Juniorprofessorin Dr. Daniela Mauceri, entwickelten einen von VEGFD abgeleiteten Wirkstoff, ein sogenanntes VEGFD-Peptidmimetikum, dessen Applikation den Verlust von Dendriten verhindert und damit die Überlebenschancen der Neurone zum Beispiel nach einem Schlaganfall erhöht. Das Mimetikum lässt sich auf einfache Weise als Nasenspray verabreichen.

Von der Innovation zum Markt: Die FundaMental Pharma GmbH

Dr. Daniela Mauceri, Juniorprofessorin und Gruppenleiterin am Institut für Neurobiologie, Universität Heidelberg. © Universität Heidelberg

Die Anwendung von VEGFD als Wirkstoff zur Dendritenstabilisation ist ein radikal neuer Ansatz zur Therapie neurologischer Erkrankungen, die wie der Schlaganfall mit dem Verlust von Nervenzellstrukturen einhergehen. Weitere Möglichkeiten für dieses Therapieprinzip mittels Nervenstruktur-erhaltender Wirkstoffe (sogenannter „Morphoceuticals“) sehen die Wissenschaftler auch bei verschiedenen anderen krankheits- oder alterungsbedingten Degenerationen, die bisher nicht oder nur unzureichend behandelbar waren. Dazu gehören Demenzkrankheiten, aber auch die Amyotrophe Lateralsklerose, bei der es zur Degeneration von Motorneuronen und Lähmungen kommt, sowie das mit einem Verlust von Nervenfasern verbundene Glaukom (Grüner Star).

Die Applikation des Medikaments in Form eines Nasensprays hat den großen Vorteil, dass sie nichtinvasiv ist und den Patienten schont, sodass sie bei Bedarf häufig problemlos wiederholt werden kann. Die Methode ist auch hoch effizient, denn aus der Nasenhöhle können diese Substanzen unter Umgehung der Blut-Hirn-Schranke über den Riechnerv ins Gehirn eindringen. Einen „Geheimgang zum Gehirn“ hat das der Tübinger Pharmakologe Prof. Dr. Christoph Gleiter genannt. So kann das VEGFD-Peptidmimetikum – beispielsweise nach einem Schlaganfall – unmittelbar intranasal verabreicht werden, um die Dendriten aufrechtzuerhalten oder wiederherzustellen, sodass die für den Erhalt kognitiver Eigenschaften erforderliche neuronale Architektur in ihrer Komplexität geschützt wird.

Für ihren innovativen, anwendungsnahen Ansatz sind Hilmar Bading und sein Team anlässlich der Deutschen Biotechnologietage am 26. April 2016 in Leipzig mit dem Innovationspreis 2016 der BioRegionen ausgezeichnet worden. Um die Entwicklung der neuartigen Arzneimittel weiter zu beschleunigen, gründeten die Wissenschaftler zusammen mit dem Münchner Business Development Manager Dr. Thomas Schulze die FundaMental Pharma GmbH. Die Hoffnung ist, dass interessierte Investoren über die Bereitstellung finanzieller Mittel die weitere Entwicklung der neuen Wirkstoffe ermöglichen, damit sie frühestmöglich den Patienten zugutekommen können.

Originalpublikationen:

Oliveira AM, Bading H, Mauceri D: Dysfunction of neuronal calcium signaling in aging and disease. Cell Tissue Res. 357, 381-383 (2014)

Mauceri D, Freitag HE, Oliveira AMM, Bengtson CP, Bading H: Nuclear calcium-VEGFD signaling controls maintenance of dendrite arborization necessary for memory formation. Neuron 71, 117-130 (2011)

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