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Eine therapeutische Impfung gegen Hirntumoren

Durch Impfung soll das Immunsystem in die Lage versetzt werden, Krebs gezielt zu bekämpfen. Dieses seit Langem intensiv erforschte Therapiekonzept zeigt erste Erfolge. Heidelberger Krebsforscher haben einen Impfstoff entwickelt, der eine Immunreaktion gegen ein in Hirntumoren verändertes Protein hervorruft und im Tierversuch erfolgreich das Tumorwachstum stoppt. Der Impfstoff wird jetzt in einer klinischen Phase-I-Studie geprüft.

Eine Voraussetzung für eine therapeutische Impfung gegen den Krebs sind spezifische Tumorantigene, in denen sich die Krebszellen von gesunden Zellen unterscheiden, sodass sie vom körpereigenen Immunsystem erkannt und bekämpft werden können. Zwar zeichnen sich Tumorzellen, besonders in fortgeschrittenem Stadium, oft durch zahlreiche Mutationen im Vergleich zu normalen Zellen aus; wegen der großen Heterogenität und Variabilität von Tumoren ist es aber sehr schwierig, stabile spezifische Tumormerkmale zu identifizieren, die sich für eine Impfung eignen könnten.

„Jeder Krebs ist anders“, ist ein immer wieder bestätigter Glaubenssatz der Onkologen. Und diese Andersartigkeit betrifft nicht nur unterschiedliche Individuen, sondern sogar unterschiedliche Zellen innerhalb eines Tumors.

Eine tumorspezifische Mutation

Prof. Dr. Michael Platten © privat

Die Entdeckung, dass bestimmte Hirntumoren, sogenannte niedriggradige Gliome, in über 70 Prozent der Fälle ein- und dieselbe Mutation in einem Protein aufweisen, „ließ uns Immunologen sofort aufhorchen“, sagte Prof. Dr. Michael Platten vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Universitätsklinikum Heidelberg. Es handelt sich um eine Punktmutation im Enzym Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH 1), die zu einem Austausch der an der Position 132 eigentlich vorgesehenen Aminosäure Arginin durch Histidin führt. Bei keiner anderen Tumorart tritt mit einer solchen Häufigkeit dieselbe Mutation auf. Sie verleiht dem Protein in den Krebszellen neuartige immunologische Eigenschaften, die von den körpereigenen Abwehrzellen erkannt werden können, wie Platten erläuterte.

Der Heidelberger Neuropathologe Prof. Dr. Andreas von Deimling und seine Mitarbeiter haben einen Antikörper entwickelt, mit dem das veränderte Enzym IDH1(R132H+) zuverlässig nachgewiesen werden kann. Wie die Forscher zeigen konnten, waren von der Mutation alle identifizierbaren Tumorzellen im Gehirn - und ausschließlich diese - betroffen, nicht aber gesunde Zellen.

Im Protein IDH1 mutierte Tumorzellen eines Glioms, durch Immunhistochemie braun angefärbt. Zellkerne sind blau gefärbt. Das veränderte Protein ist im Zytoplasma und in den Zellfortsätzen der Tumorzellen lokalisiert. © DKFZ

„Das bedeutet, dass wir mit einer Impfung, die das Immunsystem gegen die veränderte IDH1 scharfmacht, den Tumor bekämpfen könnten, ohne gesunden Zellen zu schaden“, erklärte Michael Platten.

Ein Impfstoff gegen langsam wachsende, bösartige Hirntumoren

Niedriggradige Gliome (Astrozytome, Oligoastrozytome und Oligodendrogliome) sind langsam wachsende, schwer therapierbare Hirntumoren. Sie können sich zu den extrem aggressiven Glioblastomen weiterentwickeln. Gliome entstehen aus den Stützzellen des zentralen Nervensystems und sind die häufigsten Hirntumoren bei Kindern und Jugendlichen. Da sie sich diffus im Gehirn ausbreiten, sind sie chirurgisch meist nicht vollständig zu entfernen und kehren daher häufig wieder. Auch Chemotherapie oder Strahlenbehandlung haben oft nur begrenzte Wirkung. Von einem Impfstoff, der verhindern könnte, dass der Tumor erneut auftritt, würden die Patienten sehr profitieren.

Prof. Dr. Andreas von Deimling, Direktor der Neuropathologie am Universitätsklinikum Heidelberg und Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Neuropathologie am DKFZ © Universitätsklinikum Heidelberg

Für die Entwicklung eines für IDH1(R132H+)-spezifischen Impfstoffes, an der auch Teams der Universitäten Mainz, Tübingen und Hamburg beteiligt waren, synthetisierten die Forscher ein aus 15 Aminosäuren bestehendes Peptid, das die charakteristische Mutation enthielt. Das Peptid passte genau in die Peptid-Bindungstasche eines MHC-Klasse-II-Moleküls auf den antigenpräsentierenden Zellen (dendritische Zellen). Dieser aufwendige Syntheseschritt ist notwendig, denn das Tumorantigen kann eine Immunantwort nur induzieren, wenn es den Immunzellen auf MHC-II-Molekülen präsentiert wird.

Dass der die Mutation enthaltende Bereich des IDH1-Proteins tatsächlich immunogen ist (das heißt, die Bildung spezifischer Antikörper auslösen kann), war den Forschern bekannt. Denn man hatte bei einigen Patienten mit niedriggradigen Gliomen spontane Antikörper-Reaktionen gegen das mutierte IDH1 gefunden.

Für den Nachweis, dass eine IDH1(R132H+)-Peptidvakzinierung tatsächlich in den Gliomen effektiv ist, benutzten die Forscher transgene Mäuse. Diese waren - anstatt mit ihren eigenen Maus-spezifischen MHC-Molekülen - mit MHC-Molekülen des Menschen ausgestattet. Das Ergebnis beschrieb Dr. Theresa Schumacher, die Erstautorin der in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlichten Studie: „Nach der Impfung der Tiere mit dem Peptid konnten wir Immunzellen und Antikörper nachweisen, die das veränderte IDH1 der Tumorzellen, nicht aber das normale Enzym der gesunden Körperzellen spezifisch erkannten.“

Dr. Theresa Schumacher, Abteilung Neuroimmunologie und Hirntumorimmunologie am DKFZ © DKFZ

Durch Immunhistochemie wurde auch gezeigt, dass T-Zellen nach der Impfung in die Tumoren eingedrungen waren. Die Vakzinierung erzeugte in den Versuchstieren eine Immunreaktion, durch die das Wachstum von Krebszellen mit der IDH1(R132H+)-Mutation gestoppt wurde. Nicht beeinträchtigt wurde dagegen die Funktion des normalen IDH1-Enzyms, das in gesunden Körperzellen am zentralen Energiestoffwechsel beteiligt ist.

Die Tierversuche haben den Nachweis für das Wirkprinzip einer therapeutischen Impfung gegen IDH1-mutierte Gliome glänzend bestätigt und den Weg für eine klinische Phase-I-Studie am Menschen freigemacht, in der nun die Sicherheit des Impfstoffs überprüft wird.

Unterstützt wird diese Anfang 2015 beginnende Studie vom Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einer vom Bundeswissenschaftsministerium initiierten Plattform der wichtigsten deutschen Standorte der Krebsforschung mit ihrem Kernzentrum Heidelberg.

Originalpublikation:
Schumacher T, Bunse L, Pusch S, Sahm F, Wiestler B, Quandt J, Menn O, Osswald M, Oezen I, Ott M, Keil M, Balß J, Rauschenbach K, Grabowska AK, Vogler I, Diekmann J, Trautwein N, Eichmüller SB, Okun J, Stefanovic, Riemer AB, Sahin U, Friese MA, Beckhove P, von Deimling A, Wick W, Platten M: A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumour immunity. Nature
2014; 512: 324-7.

Glossar

  • Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine; es gibt insgesamt 20 verschiedene Aminosäuren in Proteinen.
  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Oligo ist eine griechische Vorsilbe und bedeutet: wenig. Beispiel: Oligonukleotid.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Transgene Organismen sind Organismen (Mikroorganismen, Tiere, Pflanzen), denen mit Hilfe gentechnischer Methoden ein fremdes Gen eingeführt worden ist, das von Generation zu Generation weitervererbt wird. Transgene Organismen sind somit gentechnisch veränderte Organismen. (GVO)
  • Translation im biologischen Sinn ist der Prozess, bei dem die Basensequenz der mRNA in die Aminosäuresequenz des Proteins übersetzt (translatiert) wird. Dieser Vorgang findet an den Ribosomen statt. Nach der Vorlage eines einzigen mRNA-Moleküls können zahlreiche Proteinmoleküle synthetisiert werde
  • Ein Vakzin ist ein Impfstoff. Dieser besteht aus toten oder abgeschwächten Erregern (oder deren antigenen Determinanten), durch deren Verwendung Immunität gegen diese Pathogene im Körper erzeugt wird.
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Eine Dehydrogenase ist ein Enzym, das ein Molekül durch Abspaltung von Wasserstoffatomen oxidiert.
  • Eine Punktmutation ist eine Genmutation bei der nur wenige oder ein einzelnes Basenpaar betroffen sind.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind wichtige Zellen der Immunabwehr (weiße Blutkörperchen), die Fremdstoffe (Antigene) erkennen, wenn sie an die Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. T-Lymphozyten sind zusammen mit B-Lymphozyten an der erworbenen (adaptiven) Immunantwort beteiligt, d.h. sie reagieren spezifisch auf einen Erreger.
  • Vakzinierung ist ein anderes Wort für Impfung.
  • Das Glioblastom oder auch Gliom ist eine sehr bösartige und schnell wachsende Krebserkrankung der Stützzellen (Gliazellen) des Gehirns. Damit ist diese Art von Hirntumor ein primärer (das heißt vom Hirngewebe selbst ausgehender) Tumor und keine metastatische Absiedlung.
  • Immunhistochemie ist eine biologische bzw. medizinische Methode, mit der man Proteine mit Hilfe von Antikörpern sichtbar machen kann. Dadurch kann man beispielsweise die Position eines Proteins in einem Gewebe bzw. Zellkompartiment bestimmen.
  • Immunogenität ist die Fähigkeit eines Antigens eine Immunanwort im menschlichen Körper hervorzurufen.
  • Heterogenität bedeutet Ungleicheit bzw. Verschiedenheit in der Struktur.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
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